头皮屑发生机理及头皮生物化学变化研究进展 [复制链接]

单位：无忧文秘新学术部山东济南

头皮屑是一种慢性、易复发、较常见的头皮问题，相比正常头皮，头皮上或头发里出现薄片状的皮屑即为头皮屑［1］。正常情况下，表皮细胞脱落与细胞再生处于动态平衡，完全角化成熟的角化细胞聚集组成直径小于0.2mm肉眼不可见的团块脱落，肉眼可见的角化细胞团块则被视为头皮屑，其病理检查表现为角化细胞角化不全，过度生长，排列不齐等，鳞屑在显微镜下可观察到残留的细胞核［2］。除片状脱屑外，头皮屑主要的临床表现为瘙痒，头皮干燥紧绷感强，刺痛，存在亚临床炎症改变［3，4］。目前全世界约有50%以上的人群受到头皮屑问题的困扰［5］，青年人为多发人群并且病症较严重，通常男性发病率高于女性，而老年人及儿童发病率则较低［4］。Misery等［6］对名15岁以上的法国人进行头皮屑流行病调研，结果表明15～24岁为患病率最高年龄段。目前对于头皮屑发生机制及防治手段的研究主要集中于马拉色菌(Malassezia)方面，而头皮屑影响因素众多，发病机制复杂，涉及头皮脂质、头皮微生态、头皮生理、免疫抗氧化等多种因素，仅通过马拉色菌说明问题是不够的［7］。因此本文通过综述头皮脂膜与微生态、头皮屏障功能以及头皮生物化学变化等研究成果，归纳头皮屑人群与健康人群在以上方面发生的变化，总结头皮屑发生的机制以及各个因素之间可能的关系，旨在更为全面地阐述头皮屑的发生机制，并促进头皮屑诊断与防治手段的深入研究以及去屑洗发剂的研发。

1头皮脂膜与微生态

皮脂膜是由皮脂腺分泌的皮脂、汗腺分泌的汗液和角质细胞片状脂质乳化而成的一层非常薄的膜。头皮脂膜则是头皮部位的皮脂膜，正常状态下保护人们的头皮健康。刚分泌出来的皮脂中甘油三酯和其他酯类被微生物转化为甘油二酯、甘油单酯和游离脂肪酸。相比于面部皮肤，头皮环境毛发旺盛，皮脂腺、汗腺数量多分泌量大，因此矿物离子、脂质、水分等为微生物提供了适宜的生长环境及丰富的营养源，微生物源性酯酶活性更高［8］。头皮的微生物群定植密度为～mm2［4］，丙酸杆菌(Propionibacterium)、葡萄球菌(Staphylococcus)和棒状杆菌(Corynebacterium)被发现是健康人群和头皮屑患者中最丰富的3种细菌。大部分研究表明马拉色菌与头皮屑产生最为相关，头皮上马拉色菌占真菌总数的96%，其中限制性马拉色菌(M．restricta)和球形马拉色菌(M．globosa)为主要的优势种属，并且马拉色菌群落在物种水平上的多样性与头皮屑病情无关［9］。头皮屑人群与健康人群相比，马拉色菌和表皮葡萄球菌数量增加，而痤疮丙酸杆菌数量却下降，这可能与其严格厌氧性有关［10］。

大多数马拉色菌是脂质依赖性的，其缺少脂肪酸合成酶基因，为了克服这一缺陷，马拉色菌与其他真菌相比具有大量的脂肪酶编码基因，使其能使用宿主源性的脂质为自身营养源［11］。马拉色菌源性的多种脂肪酶及磷脂酶等的分泌，不仅可补偿其生长繁殖所需的脂肪酸，而且可使其在脂质丰富的环境中生存。分析对比头皮屑治疗前后的皮脂组成，发现头皮屑患者的头皮皮脂中甘油三酯含量明显降低，而不饱和脂肪酸(主要为油酸)的含量明显升高，与人造皮脂和球形马拉色菌共培养前后皮脂组成分析结果一致［12］。这说明球形马拉色菌通过分泌脂肪酶，能够将皮脂中的甘油三酯、饱和脂肪酸分解为促炎性的不饱和脂肪酸。而这些物质渗透进入角质层不但能够引起头皮的瘙痒感，而且能够与N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体结合使钙离子内流，导致角质层细胞的增生和角化异常而引起头皮片状鳞屑产生［13］。

角鲨烯(Squalene)是皮脂的重要组成部分［14］，对于面部皮肤来说可作为光保护屏障首先被氧化，角鲨烯过氧化物(Squalenemonohydroperoxide，SQOOH)在面部皮肤上被证实具有刺激性并引起角质层细胞增殖和炎症反应，同时可以渗透入细胞层影响免疫系统［14，15］。Jourdain等［16］实验研究表明头皮屑头皮中Squalene含量降低，SQOOH的水平增高，这可能是一种新的致头皮屑因素。头皮屑头皮中的过氧化物酶－1增多［17］可解释SQOOH的产生，但UV照射并不是引起Squalene氧化的原因［18］。而在体外试验中已证实马拉色菌源性的过氧化物酶通过产生氢过氧化物，并随后产生羟基自由基而引起SQOOH的产生［19］。此外，马拉色菌源性的脂氧合酶可过氧化游离不饱和脂肪酸、甘油三酯、胆固醇等，其产物具有细胞毒性，在头皮屑的发生机制中发生作用［19，20］。多数研究［1］认为，头皮屑多发于皮脂腺分泌旺盛的人群中，嗜脂性的马拉色菌以皮脂作为营养源而大量繁殖，多数理论推崇头皮屑产生病因是皮脂分泌增加和马拉色菌增殖两者相互作用的结果。已经有较多研究表明通过使用控油和抗真菌剂(如吡硫鎓锌、甘宝素和酮康唑等)能够有效地减轻头皮屑症状。

2头皮屏障功能

健康人群头皮同样大量定植马拉色菌而并无头皮屑症状［4］。在头皮屑患者和健康人群头皮上应用等剂量的油酸，头皮屑患者将进一步加重脱屑症状，但健康人群并不产生脱屑［21］，说明除了马拉色菌因素外，头皮渗透性屏障功能也是影响头皮屑的重要因素。组胺是典型的瘙痒介质，在健康人群和头皮屑人群头皮上使用等剂量组胺，头皮屑人群的痒感更甚，血流灌注量更高［6］，表明头皮屑头皮的屏障功能十分紊乱。在头皮屑头皮中，血清白蛋白(HumanSerumAlbumin，HSA)的含量显著性升高［17］，头皮屏障受损后毛细血管通透性增强。HSA含量的升高已经被证明与经表皮水分损失量(Transepidermalwaterloss，TEWL)呈正相关，并与角质层水化能力呈负相关，可作为屏障完整性生物标志物［22］。

头皮屑人群头皮屏障功能的改变，可能是由于头皮受到较长期损伤(如过度清洁烫染、用力抓挠等)后，激发皮肤深处炎症反应的信号通路，从而导致头皮炎症，这种一系列屏障功能紊乱，会导致表皮细胞异常分化和增生而引起脱屑［1，23］。另外，由于皮脂分泌过于旺盛而不及时清洁、生活习惯问题(共用梳子、枕巾)等而引起头皮马拉色菌的增殖，具有刺激性的马拉色菌代谢产物则会破坏头皮屏障功能。微生态与头皮屏障功能互相影响。当头皮屏障功能受损后，一方面外来刺激物更容易渗透进入角质层中，引起头皮发生炎性反应及不正常的脱屑;另一方面屏障受损导致的头皮pH、抗菌肽分泌量等变化，可能引起头皮微生物组成及微生物活性的改变。在体外试验中证明当培养基pH=6.2时有利于马拉色菌繁殖生长，在对异位性湿疹的研究中表明当皮肤pH=6时，马拉色菌释放的刺激性过敏原与正常皮肤(pH约为5.5)相比显著升高［24，25］。此外，头皮屑头皮脂腺分泌的脂质渗透到角质层中的量明显高于健康头皮［26］，即头皮屑头皮角质层中存在大量皮脂腺脂质，这些脂质可能破坏了表层细胞间脂质的组织结构，促使皮肤脱屑，并且可能有利于马拉色菌在角质层中的定植［27］。

3头皮屑头皮生物化学变化

3.1细胞间结构脂质

细胞间结构脂质主要含有神经酰胺、游离脂肪酸和胆固醇等物质［28］，其与角质层细胞构成稳定的“砖－墙”结构体系，对皮肤的保湿及防护起到很大作用。头皮屑头皮的总胞间结构脂质水平下降，其中游离脂肪酸、胆固醇、甘油三酯和神经酰胺含量均显著下降，而神经酰胺中的神经酰胺1、6i和6ii含量显著升高［6］。结构脂质水平的变化与季节相关，干燥季节头皮屑症状比潮湿季节更严重。Kathy等［29］首次发现鞘脂类前体(包括鞘氨醇、二氢神经鞘氨醇和4－羟双氢鞘氨醇等)在头皮屑头皮中含量显著降低。对于脂质含量的改变，可能是由于马拉色菌增殖而使头皮TEWL值升高、pH改变、水合作用减弱［1］，进而影响脂质相关合成酶的活性。

3.2表皮结构功能相关蛋白

在头皮屑头皮角质层中，总蛋白水平较健康人高［29］，但表皮分化的结构蛋白及相关酶含量均下降［17］，表明角质细胞分化过程严重紊乱，最后导致屏障功能受损。表皮中许多蛋白酶及其抑制剂参与调控皮肤重要的生理过程，例如皮肤水合、终端角化细胞分化、脱屑以及固有的免疫防御。

3.2.1丝聚合蛋白与天然保湿因子

头皮屑头皮中，与表皮稳定性和天然保湿因子(Naturalmoisturizingfactor，NMF)产生相关的丝聚合蛋白(Filaggrin，FLG)以及FLG2表达量均显著降低［17］。FLG不仅与NMF生成有关，还参与表皮的水合作用，并在角质层终末分化时连接聚集角蛋白中间丝，能形成紧密束状并使角蛋白细胞骨架塌陷，参与角质包膜形成。在敲除或沉默其基因后，角质层分化及屏障功能受损［30］。

Bonnist等［31］首次采用拉曼共聚焦显微镜对头皮皮肤进行研究，结果表明与非头皮屑角质层相比，头皮屑角质层中的NMF水平显著降低，与此同时水合作用降低。头皮屑角质层中的NMF水平显著降低可能与受损的屏障状态有关。NMF主要来源于角质层下层内的FLG水解，水解后产生的NMF到达角质层上层。而头皮屑的特征是过度增殖和快速脱屑，角质层细胞成熟周期变短，因此，在FLG水解产生NMF之前，角质形成细胞可能已经成熟并到达角质层上层脱落。另外，在FLG生成NMF的最后一步，精氨酸蛋白酶1和γ－谷氨酰环化转移酶能够分别将精氨酸和γ－谷氨酰二肽转化为尿素和吡咯烷酮羧酸［32］，而这两种酶在头皮屑头皮中表达量降低［17］。对于FLG前体、相关合成酶及水解酶含量的降低，可能是由于屏障功能的受损，或是由于角质层中含水量、pH的变化而引起酶的活性发生改变。

3.2.2角化桥粒及其水解酶

角化桥粒主要起到角化细胞间连接和固定作用，也可以将毗邻角质层紧密连在一起，主要由桥粒芯糖蛋白1(desmoglein1，Dsg1)和桥粒芯胶蛋白1(desmo-collin1，Dsc1)构成［33］。角化桥粒可以通过丝氨酸蛋白酶－激肽释放酶、蛋白裂解酶和半胱氨酸蛋白酶－组织蛋白酶D［34，35］等水解而完成脱屑。Singh等［36］对头皮角质形成细胞染色观察结果表明健康头皮中Dsg1仅分布在角质细胞周围互相连接处，然而头皮屑头皮中整个角质细胞表面观测到Dsg1的存在，这一点与冬季干燥症中观察到的桥粒图像相似［37］，提示头皮屑脱屑与干燥脱屑有相似之处。在头皮屑头皮荧光染色图像中可以观察到外周角化桥粒染色强度较正常头皮弱［36］，这与头皮屑头皮中外周角化桥粒减少的结论一致［23］，Dsg1在头皮屑头皮的总表达量与健康头皮相比显著降低［17］。头皮屑头皮中外周角化桥粒减少可能导致角质层细胞粘合力减小，角化细胞更容易分离脱落，但由于皮脂的增多以及结构紊乱的脂质，角化细胞间的无力凝聚力增大，头皮屑呈片状脱落［1］。

3.2.3角蛋白及角化包膜

角蛋白是角质层主要的结构蛋白，由角质形成细胞表达产生并能够在细胞间形成中间丝网状结构，维持细胞结构的稳定性及弹性。在皮肤屏障受损时，表皮角蛋白的表达是紊乱的［38］。角蛋白K1及K10作为表皮分化的经典标记物，在头皮屑头皮中的表达量均显著降低，当头皮屑治疗后水平有所回升。对于头皮屑头皮来说，角蛋白表达异常的原因除屏障因素外，也可能与马拉色菌有一定的关系［38］。

CCAAT/增强子结合蛋白(enhancerbindingprotein，C/EBP)主要表达在角质形成细胞胞浆中，通过体外、动物试验已证明其在调控人表皮特异性分化基因中可能起到了重要作用，C/EBP缺陷型角蛋白K1和K10含量显著降低［39］。马拉色菌代谢产物与NMDA受体结合，cAMP水平的增加诱导钙离子流入细胞，已有实验证明钙离子浓度升高24h后可使C/EBPα和C/EBPβ表达量下降而导致角蛋白等表达异常，使角化细胞分化不全、增殖［13，39，40］。角化包膜是角质层细胞分化末期及其成熟的重要结构，受谷氨酰胺转胺酶的调控［41］。在头皮屑头皮中，参与角化包膜生成并成熟的关键酶谷氨酰胺转移酶－3和2种谷氨酰胺转胺酶－1加工酶(钙蛋白酶1和组织蛋白酶D)表达量均显著降低［17］，其中谷氨酰胺转胺酶－1可以影响角化包膜蛋白和神经酰胺共轭键的连接［42］。导致这一现象的原因可能与角质层含水量等变化有关，也可能与上述马拉色菌代谢物有关，具体机制目前仍不清楚。

总之，屏障完整性以及头皮角质层组织中起关键作用的蛋白质含量变化，表明头皮屏障受损，并且提示不正确的分化与增殖。

3.3皮肤抗菌及抗氧化物质变化

核糖核酸酶7(ＲNase7)是由角化细胞产生的、具有显著对抗致病微生物的活性蛋白质［43］。此外，角质层内的抗菌蛋白还有皮离蛋白、泌乳素诱导蛋白(PIP)及半胱氨酸蛋白酶抑制剂A，内源性的抗菌蛋白对皮肤感染和入侵的微生物展现出较高的抵抗性。在头皮屑头皮中，上述几种蛋白的表达量均降低。其他一些防御蛋白如载脂蛋白A－1和组蛋白H4有较高的表达量［17］，说明存在微生物的严重入侵。这种功效性蛋白表达紊乱的状态，可能是由于头皮屑头皮环境中微生物群的改变所致。头皮屑头皮的抗氧化能力下降，包括超氧化物歧化酶和过氧化氢酶水平降低［17］，以及保护皮肤抗自由基的因子PAＲK7/DJ－1含量降低［44］。在头皮屑头皮中，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和PAＲK7/DJ－1减少，表明不止内在免疫防御系统受到影响，抗氧化防御机制同样受到影响，丙二醛及维生素E水平的升高提示头皮屑头皮氧化应激反应程度升高［16］，可能导致皮肤对外来侵染如污染及UV照射的敏感性增强。以上物质的变化可能与微生物的改变，马拉色菌及代谢产物的入侵有关。

3.4炎性状态

炎性反应是头皮皮肤损伤的特征之一。Kathy等［29］对头皮组织进行病理评估，当血管周围有白细胞存在时，表明头皮存在轻微的炎症反应。IL－1α的值在头皮屑头皮角质层中增高，其与鳞屑评分和已知的组织学参数一致［29，45－47］。当屏障受损或表皮持续发生炎症级联反应时，在角质层中预先存在的IL－1α快速释放，其在免疫应答上游环节，可诱导多种趋化因子的合成，加强T细胞增殖和B细胞分化，具有免疫调节作用。IL－1ＲA是IL－1受体的拮抗剂，是许多炎症反应的标志物，对完全损伤的皮损区域采样研究发现IL－1ＲA与IL－1α的比率显著升高。IL－8有趋化和激活中性粒细胞的作用，也是一个炎症级联反应时的生物标记物，在头皮屑头皮中其水平也同样上升［46，47］，当头皮脱屑减少、活组织中炎症减少时，其水平下降［29］。球形、秕糠马拉色菌均被发现具有磷脂酶活性［48］。马拉色菌源性的磷脂酶能催化花生四烯酸和前列腺素等炎性因子的合成，并通过此通路引发炎症［49］。