来源：会会药咖
作者：会会药咖团队
慢性乙型肝炎（CHB）是全球重大健康问题，影响近3亿人。HBV病毒生命周期的每个阶段都可能是治疗靶点。现行治疗策略主要从抑制病毒复制、减少病毒抗原负荷、增强免疫应答三方面着手，可能需要多种药物联合使用提高功能性治愈率。目前有超过50种新药处于不同开发阶段，超过25种药物已超过I期试验，相关结果引人
近日，葛兰素史克公司（GSK）宣布了bepirovirsen的B-ClearIIb临床试验结果，bepirovirsen是一种研究性乙型肝炎的反义寡核苷酸治疗药物。数据显示，慢性乙肝（CHB）患者在接受24周bepirovirsen治疗后，乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒（HBV）DNA的水平降低，有望实现功能性治愈。
在B-ClearIIb临床试验研究中，近名患者被分为两组，一组接受标准的乙肝治疗（核苷类似物疗法NA），另一组则不接受标准治疗。随后，每一组的患者还进一步被随机分为四组，接受不同剂量/不同时长的治疗，每周给予治疗，在第4天和第11天，有或没有负荷剂量（LD），具体给药方案如下：
·bepirovirsenmg，LD24周；
·bepirovirsenmg，LD12周，然后mg12周；
·bepirovirsenmg，LD12周，然后服用安慰剂12周；
·服用安慰剂12周，然后服用bepirovirsenmg，无LD12周。
治疗结束后，结果显示：
·接受标准核苷类似物疗法的患者组中（人）：在mgbepirovirsen24周治疗后，28％的患者在治疗结束时HBsAg；；LLOQ和HBVDNA；；LLOQ。即28％的患者其乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平都低于可检测的最低水平
·未接受标准疗法的患者群体（人）：通过mgbepirovirsen24周治疗后，检测不出乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA的患者比例为29％
在安全性方面，接受NA或未接受NA治疗两个队列中，出现严重不良事件（SAEs）的患者比例分别为3％和4％，与治疗相关的SAEs；；1％。不同治疗组的不良事件没有临床意义上的差异。
在英国伦敦举行的年欧洲肝脏研究协会国际肝脏大会上，bepirovirsen的B-clearIIb期临床试验的分析数据在口头发言中被展示，该研究的最终结果将在今年晚些时候提交给科学大会，并发表在同行评议的期刊上。
除单药治疗外，GSK还在以下试验中探索bepirovirsen联合疗法治疗慢性乙肝的疗效，包括：bepirovirse联合聚乙二醇干扰素（PegIFN）治疗的IIb期临床试验；bepirovirsen联合GSK慢性乙肝靶向免疫疗法的II期临床试验。
葛兰素史克药物开发高级副总裁ChrisCorsico表示：“这些积极的数据支持了对bepirovirsen的进一步研究，无论是作为单一疗法还是联合疗法，作为慢性乙型肝炎患者的潜在变革性新治疗选择。”
目前的治疗方案在慢性乙型肝炎功能性治愈方面成功有限，病毒不会从体内消除，但处于血液中无法检测到的低水平，并且可以在没有药物的情况下由免疫系统控制。主要的治疗方法包括核苷/核苷酸类似物（NA），虽然能有效抑制乙肝病毒的表达，但通常需要终身服用，因为它们能抑制但很少清除病毒，一旦停药，病毒就会反弹。Bepirovirsen独特的作用机制可减少HBV复制，抑制HBsAg并刺激免疫系统，有可能在CHB患者中实现功能性治愈。
综合来看，本次乙肝疗法所获得的数据表明bepirovirsen有望改善当下标准疗法的效果。对于那些仍能检测出乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA的患者，GSK将评估与干扰素和靶向免疫疗法进行组合的效果，期待进一步提高疗效。同时，bepirovirsen作为单药进行治疗的研究也预期将于明年上半年启动。倘若能证实这些疗法的效果能长效持久，无需终身治疗，那将是乙肝治疗范式的一大变革。我们期待这一天的早日到来，也期待创新疗法能为全球病患带来更多福祉。
关于慢性乙型肝炎
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的肝脏病毒感染，可引起急性和慢性肝病。慢性乙型肝炎（CHB）是一种长期感染，当身体的免疫系统无法抵抗病毒并持续存在于血液和肝脏中时，就会发生这种感染。据估计，全球有2.96亿人患有慢性乙型肝炎。截至年，有万人意识到自己被感染，而被诊断出的人中有万人正在接受治疗。即使经过治疗，CHB也会发展为肝脏并发症，包括肝硬化和肝癌，每年导致近,人死亡。
病毒抑制是目前治疗慢性乙型肝炎的目标。然而，病毒复制活动可能会在停止治疗后恢复，需要终生治疗以防止病毒反弹。CHB功能性治愈的概念旨在消除病毒在血液中循环并预防肝脏中的任何疾病发生。由于目前接受CHB治疗的患者数量有限，HBsAg消失是实现功能性治愈的标志，因此需要开发新治疗方法以实现功能性治愈。
关于bepirovirsen（GSK）
GSK是一种反义寡核苷酸（ASO），能够特异性识别感染HBV的肝脏细胞中用于表达病毒抗原（致病蛋白）的mRNA，通过动员肝脏自身的酶系统，并制造病毒抗原（蛋白质），将病毒mRNA灭活，抑制病毒蛋白HBsAg的水平，以实现功能治愈乙肝的目的。功能性治愈指有限疗程治疗后HBsAg消失，伴或不伴血清学转换，血清中HBVDNA检测不到，肝组织炎症和纤维化减轻，随着时间的推移可降低HCC发生风险。
Bepirovirsen（以前称为“ISIS或Ionis-hbvrx”）是由Ionis制药公司发现并与GSK联合开发的，GSK于年8月获得IonisPharmaceuticals授权的ASOHBV项目之一。
