饮食，通过微生物组依赖和微生物组不依赖的机制，塑造了我们的肠道生理。过去的研究主要集中在大肠（largeintestine），而作为对食物进行消化吸收的最主要器官——小肠（smallintestine，SI），相关研究还存在巨大的空白。作为与食物直接接触的小肠上皮层，主要由小肠上皮细胞（SIepithelialcells，SIECs）和上皮内T细胞淋巴细胞（intra-epithelialTcelllymphocytes，IELs）组成。
人体每24小时为一个周期的近日生物节律（diurnallyrhythm）在维持人的正常生理稳态中至关重要。同样地，对于作为主要的消化器官，小肠也面对着由人的生物节律所带来的影响，包括不同时间段的食物摄取，以及由此带来的微生物来源的抗原负荷变化等。另一方面，小肠又必须维持其正常的免疫稳态，当在某些遗传因素引起的易感人群中，这种稳态的失衡则会导致疾病的发生，比如克罗恩病（Crohndisease，CD）。
SIEC和IEL两种细胞存在紧密的相互作用。一方面，SIEC负责抗原的摄取、加工并呈递给T细胞，反过来，T细胞分泌的细胞因子负责调控lgr5+SIEC干细胞的分化。但是，我们还并不知道SIECs和IELs如何合作来应对由日间摄食引起的小肠内食物和相关抗原的变化，以维持宿主营养和免疫需求之间的平衡。
SIEC对环境因素改变所引起的生物节律性有重要生理功能，这种节律的紊乱容易导致免疫失调，在易感人群中可能导致免疫学病变，如由饮食中谷蛋白引起的自身免疫疾病乳糜泻。全肠内营养（exclusiveenteralnutrition，EEN）被长期作为严重的儿科克罗恩病的临床疗法，但是这种通过饮食干预调节小肠免疫稳态以治疗CD的机理并不清楚。
关于微生物组的研究集中在大肠及粪便，而关于饮食活动对小肠微生物组的影响还缺乏研究。大肠的微生物组节律已有很多研究，而且这些节律的紊乱会引起微生物组及宿主的功能失常，导致代谢疾病的发生。但是对于小肠微生物组是否也存在类似的生物节律，以及小肠微生物组的生物节律与疾病的发生有什么关系还不清楚。
近日，以色列魏茨曼科学研究所的免疫学家EranElinav和HagitShapiro领导的研究小组在Cell杂志上发表题为DietDiurnallyRegulatesSmallIntestinalMicrobiome-Epithelial-ImmuneHomeostasisandEnteritis的研究论文，在这项研究中，作者揭示了在一天当中，饮食的成分和节律如何通过调控微生物组以及SIEC和IEL相互作用来调节小肠上皮的屏障功能。
作者证明了：
1）小肠上皮细胞SIEC的转录组也有近日节律震荡（diurnaloscillations）的特征；
2）SIEC细胞表面MHCclassII（主要组织相容性复合体，II类）的节律性变化是由摄食时间、饮食成分以及微生物组一起决定的；
3）SIEC细胞表面MHCclassII调控小肠IL-10节律性的分泌和屏障功能；
4）破坏“食物-微生物组-宿主”轴加剧克罗恩病样肠炎。即由MHCII的缺失所导致的“MHCII-IL-10-上皮屏障轴”的破坏会让大量微生物产物趁机诱发克罗恩样肠炎。
图1.小肠上皮节律调控示意图
首先，为了寻找近日生物节律对SIEC的影响，作者通过对比不同实验条件下的SIEC转录组，发现小肠SIEC转录组受到时间和微生物组的共同调控，主要包括节律生物钟，小肠营养吸收及抗微生物防御等相关信号通路基因。其中，最引人注目的是MHCclassII（图2），因为已有报道SIEC本身可以作为一种非经典的抗原呈递细胞。
通过分析发现，SIECs中的MHCII呈现显著的昼夜变化。进一步通过敲除昼夜生物节律关键基因per1/2，作者发现MHCII-SIEC的生物节律发生了改变。通过诱导时差，同样可以抑制MHCII-SIEC的节律性变化。而且，通过改变小鼠摄食时间（白天摄食VS晚上摄食）或者改变食物成分（高脂饮食vs正常饮食）均能够使SIEC的生物节律发生紊乱。那么食物引起的SIEC生物节律性变化是有什么介导的呢？答案是小肠微生物组。因为抗生素处理小鼠（antibiotics-treatedmice，ABT）和无菌小鼠（germ-free，GF）中，SIEC的生物节律就消失了。
图2.SIEC中基因途径维恩图比较
后续一系列实验，作者证明，SIECs中MHCII的昼夜变化，将外源性信号（包括摄食时间和食物成分以及微生物组）传递到IEL，引起后者进行昼夜节律性地分泌IL-10，最终使小肠上皮渗透性和组织耐受性在活跃期更高，而在休息期则变低（上滑至图1）。由于宿主昼夜节律紊乱、饮食改变引起的MHCⅡ-IL-10轴的破坏，导致小肠上皮屏障功能损伤和微生物产物内流，加重克罗恩样肠炎。
作者认为SIEC对营养和微生物组信号的反应可能构成了宿主-微生物互作的重要组织原则，共同协调小肠上皮屏障功能和相关的黏膜免疫。这条轴的任何成分的破坏都可能影响小肠上皮屏障的完整性，进而加剧小肠上皮炎症，最终导致易感宿主的克罗恩样肠炎。
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