北京中科参与健康管理与商业医疗保险论坛 http://nb.ifeng.com/a/20180419/6515562_0.shtml自然发生的突变为病毒的发病机制提供了线索。（图片来源:阿拉巴马大学伯明翰分校）
流感是一种致命的病毒，全球每年约有29万至65万人死于流感。流感爆发期间，伤亡人数更会猛增：年，西班牙流感导致万至万人死亡；年，亚洲流感导致万人死亡；年，香港流感导致万人死亡。
阿拉巴马大学伯明翰分校的ChadPetit博士及其同事与流感的斗争发生在分子水平上，他们发现了病毒RNA基因组中在感染过程中具有功能性影响的自然突变。Petit表示，发现这些病毒是如何利用这些未知的机制来阻止身体对感染进行有效防御，将有利于我们更好地预测甲型流感病毒的大流行潜力，且有助于开发疫苗和抗病毒药物。
甲型流感是危险的，因为每年它都会适应不同的宿主并进行基因重组。这就衍生了一大批源源不断的独特毒株，而它们的致病性、传播力和引起国际大流行的能力都是未知的。
Petit的最新研究发表在《生物化学杂志》（JournalofBiologicalChemistry)上，该研究详细分析了该研究团队在年描述的年俄罗斯爆发的流感毒株的自然变异，同时将其与年西班牙流感的毒株进行比较。
这种突变存在于流感蛋白NS1中。年，Petit及其UAB同事首次证明年菌株的NS1与RIG-I有直接的相互作用，RIG-I是细胞检测流感病毒感染并随后启动先天免疫防御的主要传感器。此外，年NS1RNA结合域与RIG-I的结合的部分之前没有已知功能。Petit的实验室发现，与年流感在RIG-I上相互作用的位点不同，年的A型流感毒株Udorm的NS1无法与该位点结合。
本次，Petit及其同事汇报了NS1与RIG-I结合的生物学效应，它们的结合直接静默了激活细胞先天免疫防御感染的警报。这是种对抗宿主细胞抗病毒反应的新方法。
“NS1蛋白好比一把瑞士军刀，因为它功能繁多。”UAB生化和分子遗传学部门的助理教授Petit表示。NS1能与20至30个宿主蛋白相互作用，与其他流感蛋白相比，NS1还具有显著的遗传可塑性，这意味着它对毒性的影响可能因菌株而异。
研究细节
UdornNS1蛋白的突变是由于位于21位的氨基酸从精氨酸转变为谷氨酰胺。在目前的研究中，UAB的研究人员利用逆向遗传学将这种突变植入引发年的波多黎各流感的毒株，他们随即比较了野生型NS1和突变型NS1蛋白的功能。
利用多种分子生物学工具，UAB的研究人员发现，野生型NS1会拮抗产生报警序列的RIG-I信号，而突变型NS1则允许这种信号。具体来说，突变体NSI与RIG-I结合的能力明显削弱，这样RIG-I可通过增加自身的TRIM-25泛素化来触发先天免疫，这是激活RIG-I的关键步骤。这导致了IRF3磷酸化的增加和I型干扰素产量的增加。
NS1可以通过与双链RNA结合或者与TRIM-25细胞蛋白结合来阻止细胞先天免疫应答，然而，突变体NS1中氨基酸的改变对这两种方式没有任何影响。因此，Petit和他的同事描述了另一种NS1增加病毒存活率的工具。
但是UAB的研究人员面临着一个特别突出的问题：如果这一突变导致感染过程的抗病毒反应增强，为什么在21号位氨基酸上的精氨酸到谷氨酰胺的突变还会自然发生?从进化角度看，这似乎违背直觉。
Petit说，对流感研究数据库中多个NS1序列进行比较后发现，第21位的不同氨基酸可能与物种特异性适应有关。多种来自人类的A型流感病毒在氨基酸21号位上分别有63%概率是精氨酸和36.7%为谷氨酰胺；猪流感的毒株是92.1%为精氨酸和6.4%为谷氨酰胺;而禽流感的毒株含有79.9%概率为精氨酸，0.8%为谷氨酰胺和19.1%为亮氨酸。在菌株的第21位氨基酸上，其他氨基酸的比例很小。
研究发现，两种导致季节性疾病的人类血清型和致病性更高的两种人类血清型之间存在显著差异。H1N1和H3N2为两种季节性流感，血清分型结果表明，HIN1的21位上，为精氨酸的情况占比75.4%，谷氨酰胺占比24.5%；H3N2则有1%为精氨酸，98.8%为谷氨酰胺。H5N1和H7N9这两种高致病性毒株的21位上的氨基酸，分别是精氨酸的情况占%和精氨酸95.9%，谷氨酰胺2.3%。其他氨基酸在H7N9毒株21位上的比例很小。
Petti总结：“综上所述，本研究强调毒株之间NS1蛋白的多态性对其拮抗宿主细胞免疫应答影响的重要性，具体影响机制则有待商榷。”
作者：JeffHansen
翻译：曾欣欣
审校：董子晨曦
引进来源：阿拉巴马大学伯明翰分校
引进链接：
