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鳞状细胞肺癌现状及未来疗法选择 [复制链接]

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北京治皮肤科好医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzd/150714/4655748.html

撰文

#癌症#

80%肺癌是非小细胞肺癌(Non-smallcelllungcancer,NSCLC),它进一步分为肺腺癌(lungadenocarcinomas,LUADs)和肺鳞状细胞癌(lungsquamouscellcarcinomas,LUSCs),后者占比20-30%,致死率极高。近年来,癌症治疗领域有了很多突破,如程序死亡因子及其配体(PD-1/PD-L1)抑制剂的出现,就极大改善了NSCLC病人的境况,显著降低了早期病人的复发风险,对于局部进展不可切除的疾病,也能够帮助减少远端转移,实现更好预后。

不幸的是,大多数LUSC病人在诊断时就已处于高进展阶段,即使使用PD-(L)1抑制剂,中位总体生存率(OS)也只有17.1个月。PD-L1的表达虽可以作为疗法的受益指征,但它却不是一个完美的生物标志物。相比之下,LUADs中普遍存在的驱动突变预测性更强,然而它们在LUSCs中几乎没有,而针对LUSCs中普遍存在异常的靶向疗法在临床试验中都非常低效。肿瘤复杂的基因组学、对于致癌途径机制的有限理解和代表性小鼠模型的欠缺,使得LUSCs药物的开发成为长久以来的挑战,其特异性疗法一直缺乏,高进展阶段的病人选择非常少。

现阶段针对LUSCs的疗法主要聚焦在表观和代谢上,这些新型疗法可与免疫检查点抑制剂一起协同发挥作用。年10月20日,来自纽约大学格罗斯曼医学院的KwokKinWong在CancerCell上发表了观点文章,概述LUSCs研究进展,总结过去药物尝试上的经验教训,展望未来疗法方向。

鳞状细胞肺癌病因和生物学起源

生物学上,相较于LUADs,LUSCs与起源于其他食管、头颈等部位的鳞状细胞癌(SCCs)更相似,分子特征体现为高遗传变异和染色体不稳定性。LUSCs起源于基底样干细胞(basal-likestemcells,BSCs),2型肺泡细胞(AT2)和棒状细胞,之后在转录因子SOX2和NKX2-1,以及致癌基因的共同作用下分化,产生肿瘤可塑性和药物抗性。

LUSC治疗靶点:过去

重复发生的分子事件是LUSC中关键的致癌因素,可被作为潜在的药物靶点。但由于LUSC中极高的突变负荷(8.1/Mb),我们很难区分旁观基因和突变基因。这种情况下,针对受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases,RTKs),信号转导,细胞周期检查点等的药物被使用。

首先是激酶抑制剂。阿法替尼是目前唯一批准用于LUSCs的单药,耐昔妥珠单抗与化疗联用是少数被批准的靶向疗法之一。然而基于EGFR的方法毒性高,基于ERBB的疗法效果也不显著。另一个RTK是FGFR,但其抑制剂宁达尼布和多韦替尼效果甚微。DDR2突变致癌水平可能很低,目前还没有相关靶向药物被批准或是用于临床试验。以上RTK抑制剂的例子都说明选择特异性的生物标志物十分重要,需要鉴定出真正的致癌驱动基因。

第二大类药物靶向信号转导。RTK信号普遍调控RAS-RAF-MEK和PI3K蛋白激酶途径,但相关研究均没有取得很好的效果。RAS突变对于LUSC肿瘤生长作用未知,病人不一定能从相关靶向突变疗法中获益,MEK抑制剂司美替尼与化疗联合疗法在三期临床试验中失败,抑制PI3K信号中PIK3CA的突变在临床试验中结果呈阴性,并且毒性很大。以上说明两点:信号转导途径相互串联(Crosstalk)非常普遍,存在级联效应,仅仅靶向其中一个是不够的;信号转导抑制剂损伤正常细胞生物学过程,往往带来极大毒性。

第三类药物靶向细胞周期。细胞周期位于致癌信号途径的下游,是很具有吸引力的治疗靶点。CDKN2A的失活或RB1的缺失都会导致细胞周期失去控制,据此开发的CDK4/6抑制剂在LUSC中收效甚微,即使病人表达对应分子标记物(CDKN2A失活突变或CDK4,CCND1/2/3扩增),总体响应也非常低(只有6%)。蛋白组学研究表明这一途径非常复杂,我们需要进一步了解以确定正确的靶点和生物标志物。

LUSC治疗靶点:现在

除基因组外,影响鳞状分化和肿瘤存活的因素还有表观组和代谢组。表观疗法通过影响转录编程来调控致癌基因及相关途径,造成代谢上的紊乱,这一点可以被用于药物开发。

LUSCs中,全局DNA低甲基化使致癌基因转录激活,基因座特异性高甲基化沉默肿瘤抑制基因,从而增加肿瘤异质性和可塑性。过去的表观疗法一般是抑制DNA甲基转移酶(DNMT1)或组蛋白脱乙酰酶(HDAC),但因其高毒性低效应而表现不佳。如今二代药物则基于生物标志物选择群体,与其他疗法协同作用以应对肿瘤抗性。转录因子SOX2的染色质调节因子LSD1和EZH2是很有潜力的药物靶点。抑制LSD1减少致癌潜力,促进细胞分化,EZH2的升高与鳞状转化相关,二者的抑制剂目前均处于临床试验中。其他的调控子如KMT2D,NSD3也具备药物发展前景,前者在22%的LUSCs存在突变,其缺失导致抑癌功能丧失和代谢缺陷,后者的抑制剂阻碍了肿瘤生长。疗法的选择压力会导致鳞状转化,LSD1和EZH2抑制剂处理使前列腺肿瘤对雄激素抑制疗法再次敏感,提示表观疗法有助于解决鳞状转化肺癌的靶向疗法抗性。

细胞代谢失调是癌症一大特征,LUSCs高表达GLUT1葡萄糖转运子,依赖糖酵解。KEAP1-NRF2途径是氧化应激响应重要的调控子,正常情况下KEAP1泛素化NRF2使其降解,而在压力条件下KEAP1活性降低,NRF2相关基因转录,抵御活性氧(ROS),调节免疫应答。KEAP1在LUADs中呈现功能缺失性突变,NFE2L2在LUSCs中呈现功能获得性突变,二者互斥且均导致NRF2信号持续表达,这对于进展期病人非常不利,会导致药物解毒,抗药性的产生。更深远的影响是代谢重编程,谷氨酰胺在三羧酸循环中的可用性降低,形成代谢瓶颈。不同突变的LUAD小鼠的代谢环境明显不同,找到正确的生物标志物对于靶向代谢异常非常重要。另外,由于谷氨酰胺为CD8+T细胞激活所必需,评估PD-(L)1抑制剂对于谷氨酰胺酶响应的影响非常重要。

LUSC治疗靶点:未来

鉴定稳健的生物标志物对于发展有效的LUSCs疗法非常必要。提倡病人进行NGS,使用多基因的组合评估用于指导疗法。免疫疗法中,需要除PD-L1和肿瘤突变负荷外,对于肿瘤免疫微环境(TIME)全面评估的生物标志物。此外,更精细的亚分类也有助于提升疗法成功率。

基于肿瘤生物学的联合疗法也能提升治疗的有效性。目前大多数都是和免疫检查点抑制剂结合,这就需要对于TIME塑造的分子机制有全面了解。如表观疗法和化疗、靶向疗法、免疫疗法的结合,需要更多的研究来了解其中的风险和挑战,以及适当的生物标志物选择。

综上所述,LUSCs与其他部位的SCCs有许多共同点,其药物研究将对其他鳞癌的治疗产生深远影响。尽管迄今为止,LUSCs的药物探索还未取得良好成效,但结合表观遗传和代谢的新方法是很有希望的。此外,LUSC基因组复杂性可能对免疫疗法是有利的,尤其当和生物标志物导向的靶向治疗相结合时。

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