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慢阻肺合并真菌感染，你真的会诊治吗？
本次会议分享由医院呼吸内科杭晶卿主任主讲，该病例有具体全面的病程介绍，诊断思路清晰，治疗过程详细。让我们跟随杭主任的脚步，揭开这个患者“反复喘息加重”的神秘面纱。话不多说，直接看病史。
病史
▎一般情况：
老年男性，65岁，退休（办公室职员）。因“发作性喘息60年”入院。
患者自4岁开始出现发作性喘息，每年秋季发作。诊断为“支气管哮喘”。
20岁时，患者喘息发作减少。
40岁（年），患者喘息症状发作较为频繁，无季节性，未正规治。
48岁时，开始规律治疗，具体包括沙美特罗替卡松气雾剂、噻托溴铵粉吸入剂、孟鲁司特、按需使用硫酸沙丁胺醇、布地奈德福莫特罗粉吸入剂等。
52岁时，患者查肺功能第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）为38.20%，FEV.9%，使用支气管扩张剂后FEV1增加mL，改善了18%，CO弥散量56%。
63岁时（年），患者复查肺功能FEV1/FVC38.2%，FEV.4%，支气管舒张实验阴性，CO弥散量63.6%。自发病以来，患者气促逐渐加重。
▎既往史：
患者既往有过敏性鼻炎病史，未治疗；曾有心肌缺血、室性早搏，曾口服单硝酸异山梨酯、美西律。有湿疹病史。年11月，鼻窦CT平扫“右侧上颌窦及筛窦炎症”。
▎吸烟史：20多年，平均每天1包，40岁后戒烟。
▎家族史：母亲60多岁时有气促（哮喘？慢阻肺？）。
病史太复杂，病程太长？咱们简单总结一下病史：
老年男性，哮喘幼年起病，伴过敏性鼻炎和湿疹。有长期抽烟史，20余年，1包/日。患者发病40余年后，才开始规范吸入激素治疗。-年间，患者住院12次，且反复使用全身糖皮质激素，肺功能极重度减退（FEV.4%）。
▎诊断：
哮喘；
慢阻肺。
“真菌”入侵
年2月，患者反复喘息，查血总IgEIU/mL，医院查烟曲霉特异性IgE66.98（年11月IgE最高，为IU/mL）诊断：变应性支气管肺曲霉菌病。治疗上将已用的强的松剂量10mg/日增为20mg/日治疗，喘息好转，激素逐渐减量，11月下旬停用口服激素。
年4月24日，患者查总IgEIU/mL，予奥马珠单抗治疗。年11月最后一次注射，共8次。因为发热、咳嗽反复停用。
年12月3日：因“喘息加重伴发热”入院。反复喘息加重，多在激素减量或停用时发生，总IgEIU/mL，血烟曲霉特异性抗体16.6，G实验阴性。
CT提示两肺散在慢性炎症，慢支，肺气肿。考虑真菌定植导致反复发生过敏，进行抗真菌治疗。予伊曲康唑0.2gbid，甲强龙静脉给药，治疗10天后，改为甲泼尼龙片口服。年12月16日病情好转出院。
图1CT：两肺散在慢性炎症，慢支，肺气肿。
年12月24日，患者因“喘息明显加重伴咳嗽，痰色淡黄”入院，无发热。
实验室检查提示白细胞计数（WBC）16.5*/L、中性粒细胞百分比（N）89.4%、淋巴细胞百分比（LY）6.6%、嗜酸性粒细胞比例（EOS）0%、C反应蛋白（CRP）＜0.5mg/L；降钙素原（PCT）0.ng/mL、谷丙转氨酶（GPT）.5U/L，总IgEIU/mL。
治疗：因为肝功能损害，停用伊曲康唑；甲强龙治疗2天，布地奈德气雾剂，雾化吸入其他：化痰平喘、保肝。
年12月27日，气促症状为缓解，痰不易咳出，甲强龙加量至40mgbidiv后出现发热，气促加重。
血常规检查提示WBC13*/L，N96.8%，LY1.3%，EOS0%，CRP11.3mg/L。
痰培养提示嗜麦芽窄食单胞菌3+~4+。
治疗加用哌拉西林他唑巴坦。
图2胸部CT对比
从胸部CT对比显示，-01-02较-12-03影像学表现更重，两肺多发斑片渗出影、伴空洞形成。
什么是嗜麦芽窄食单胞菌？让我们跟随文献复习一下！
嗜麦芽窄食单胞菌是一种的革兰阴性条件致病菌，广医院环境中。它有1-8根极端鞭毛,有动力、无芽孢、无荚膜、菌落不溶血，有黄色素[1]。
随着广谱抗菌药物和免疫抑制剂的广泛应用，导致该菌的分离率逐年上升，是医院获得性感染的重要病原菌之一。嗜麦芽窄食单胞菌致病力弱，常免疫力低下、病情危重的患者，可引起肺部感染、血流感染等[2]。
小样本研究表明，头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素治疗嗜麦芽嗜麦芽窄食单胞菌肺炎疗效确切可靠[3]。镜下的嗜麦芽窄食单胞菌[4]。
治疗后反而症状和影像学表现都加重了？究竟是什么原因呢?
结合患者长期、反复使用激素的情况，考虑：结核？真菌感染？
诊断依据：
进一步检查显示GM实验阴性，TB-IGRA阴性，G实验.7（升高）;
患者患极重度慢性气道疾病，且长期反复使用全身糖皮质激素;
本次发病，经抗生素治疗和较大量全身糖皮质激素使用，患者气促症状未缓解，痰不易咳出。
排除结核，真菌感染不能排除，考虑IPA（侵袭性肺曲霉病invasivepulmonaryaspergillosis）。治疗上，加用伏立康唑注射液，第一天mgq12hiv，第二天mgq12hiv。
检验小常识：
1、GM试验检测的是半乳甘露聚糖，主要适于侵袭性曲霉菌感染的早期诊断。
2、TB-IGRA又称结核-干扰素γ释放测定：感染者体内被结核菌（TB）抗原致敏的效应T细胞在体外受到相同抗原刺激后，会分泌大量IFN-γ，通过检测IFN-γ，判断结核感染情况。
3、G实验是一种真菌检测试验，主要是对真菌的细胞壁成分---(1,3)-β-D-葡聚糖进行检测。
经治疗后，患者各项指标均有改善
患者气促逐渐到缓解。
1月14日血常规提示WBC11*/L、N90.2%、LY7.3%、EOS0%、CRP2.4、PCT0.04、GPT43.8U/L。
1月16日胸片CT平扫提示两肺炎症（较前吸收）。
1月22日血清过敏原检测提示烟曲霉0.44IU/mL。
根据病情，主任对治疗进行调整：1月12日甲强龙逐渐减量至口服甲泼尼龙片。1月16日停用哌拉西林他唑巴坦（共14天）、伏立康唑（共12天）。
CT显示病情改善。出院予继续口服抗真菌药。
图3CT平扫：1月16日CT较1月2日CT两肺炎症改善。
这就结束了吗？
转折点是患者因担心抗真菌药物的肝损，拒绝继续使用抗真菌药物。
年2月25日，患者因“活动后气促较前有所加重”再次入院，无明显咳嗽咳痰，无发热。体征：神清静息状态下无气促，双肺呼吸音低，可闻及哮鸣音。
实验室检查提示血常规：WBC10.4*/L，N50.3%、LY34.5%、EOS2.7%、CRP27.8mg/L、总IgE25IU/mL，烟曲霉特异性抗体1.4。
胸部CT平扫提示两肺炎症，较1月16日进展。血GM阴性。
入院前治疗：甲泼尼龙片，布地奈德混悬液、复方异丙托溴铵溶液雾化，孟鲁司特，沙美特罗替卡松气雾剂。
图4胸部CT对比
杭主任分析：患者在1月16日前进行2周抗真菌治疗，病情好转，但未进行序贯，可能是本次急性加重的原因。在外院专家的建议下，继续建议患者抗真菌治疗。予静脉用药（2月28日）伏立康唑mgq12h1天，mgq12h11天，疗程结束后，进行口服用药：伏立康唑0.2gbid42天（6周），治疗后，患者CT显示病情好转。
图5胸部CT对比
杭主任结合文献对该病例进行全面总结和讨论：
慢阻肺合并IPA[5]
慢阻肺合并IPA患病率为1%-1.63%。
危险因素包括：
1、糖皮质激素长期或反复短期使用（全身或高剂量ICS）；
2、频繁住院和广谱抗生素使用导致真菌生长；
3、肺结构破坏；
4、合并症，糖尿病和营养不良。
病理生理特点：
香烟、感染引起支气管纤毛上皮受损，进一步导致纤毛廓清除能力下降，最终，真菌侵袭支气管粘膜、肺实质、血管；
慢阻肺患者噬菌系统（肺泡巨噬细胞、中心粒细胞、自然杀伤细胞）缺陷，导致真菌侵袭支气管粘膜、肺实质、血管；
糖皮质激素：促使曲霉生长；减弱肺泡句式细胞抗真菌能力。
01诊断[5]
确诊IPA
针吸或活检标本的组织病理学或细胞病理组织学检查，从任何肺部病变中获取，发现菌丝与曲霉菌一致，并有相关组织损伤的证据，如果伴有任何一种情况：
1、任何下呼吸道（LRT）标本培养阳性；
2、烟曲霉血清抗体/抗原实验阳性（包括沉淀素）；
3、通过直接分子或免疫学方法或/和培养确定所观察到的菌丝是曲霉菌丝。
拟诊IPA
根据确诊IPA，但不确定是由曲霉菌引起的（第1、2、3点未出现或未检测），或COPD或者，通常使用类固醇治疗，严重程度根据GOLD（III或IV期）最近呼吸困难加重，胸部影像学提示（X光片或CT扫描；3月）和下列情况之一：
1、LRT的曲霉培养和/或显微镜检查阳性；
2、烟曲霉血清抗体试验阳性（包括沉淀素）；
3、连续两次血清半乳甘露聚糖试验呈阳性。
疑诊IPA
慢阻肺患者，常用类固醇治疗，严重程度根据GOLD（III或IV期），最近呼吸困难加重，胸部影像学提示（X光片或CT扫描；3月）,但没有曲霉菌培养阳性或LRT或血清学显微镜检查。
定植
慢阻肺患者，LRT培养出曲霉菌阳性，无呼吸困难、支气管痉挛或新发肺部渗出。
02治疗[6]
伏立康唑：
1、静脉注射，第一天6mgkg/d，第二天4mgkg/d，≥7天；
2、口服mgq12h，6-12周。
伊曲康唑：
1、mg/d，3天，mg/d；
2、口服液生物利用度优于胶囊；
3、疗程6个月。
最后，杭主任对本次病例进行了总结，主要包括以下三点内容。首先，慢阻肺合并IPA并不少见。其次，对于重度极重度慢阻肺患者，长期、反复全身糖皮质激素或高剂量ICS使用者，需高度警惕合并IPA。最后，慢阻肺合并IPA的早诊断、早治疗、足疗程尤为重要。
参考资料：
[1]杨守磊主编,临床常见微生物鉴定指南,天津科技翻译出版有限公司,.08,第60页
[2]周华,李光辉,卓超,杨毅,石岩,陈佰义,陈良安,何礼贤,胡必杰.中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识[J].中华医学杂志,,93(16):-3.
[3]徐凡翔.头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素治疗嗜麦芽窄食单胞菌肺炎疗效分析[C].年中国临床药学学术年会暨第十一届中国临床药师论坛论文集.:1-6.
[4]AnSQ,BergG.Stenotrophomonasmaltophilia.TrendsMicrobiol.;26(7):-.doi:10./j.tim..04..
[5]BulpaP,DiveA,SibilleY.Invasivepulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease[publishedcorrectionappearsinEurRespirJ.Dec;30(6):6].EurRespirJ.;30(4):-.doi:10./.02206
[6]PattersonTF,ThompsonGR3rd,DenningDW,etal.PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAspergillosis:UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.;63(4):e1-e60.doi:10.3/cid/ciw
本文首发：医学界呼吸频道
本文报道：OCRM报道小组
原标题：《发作性喘息60年，这个病太不简单了！》
