芦可替尼、杰克替尼、菲达替尼、帕瑞替尼傻傻分不清，一文带您了解骨髓纤维化的贫血治疗及更多新药
骨髓纤维化(MF)目前除移植外无其他彻底治愈的方法，但实际上只能应用于少数患者。MF的其他可用治疗方法旨在缓解症状，包括脾肿大、贫血、体质症状、骨痛和有症状的髓外造血等。
大多数MF患者表现为轻度至中度贫血，随着病情的进展，贫血会加重。MF的贫血部分是由于红细胞生成减少所致，也可由脾功能亢进、炎性细胞因子的影响以及铁、叶酸或维生素B12缺乏、胃肠道出血或更罕见的免疫性溶血等并发原因造成。贫血是诊断原发性MF(PMF)、真性红细胞增多症后MF(PPV-MF)和原发性血小板增多症后MF(PET-MF)的一个标准，也是风险评估中的一个重要因素，对预后有不利影响。
通常针对贫血可选择促红细胞生成素(EPO)、免疫调节剂、雄激素和糖皮质激素等。
促红细胞生成素(EPO)
关于EPO治疗PMF的观点目前尚不统一，研究分析显示EPO治疗PMF贫血的有效率仅为30%～40%，主要适用于血清EPOU/L、有贫血的PMF患者，常用剂量为(～)U/周。
免疫调节剂
传统剂量(mg/d)沙利度胺单药治疗有效率较低且不良反应明显，不建议单药治疗。小剂量沙利度胺(50mg/d)联合泼尼松(0.5mg·kg^-1·d^-1)较单用沙利度胺能提高疗效，减少不良反应。在小剂量沙利度胺、泼尼松的基础上再联合达那唑可进一步提高疗效、延长有效期。有2度或以上外周神经病的患者不宜选用沙利度胺。
雄激素和糖皮质激素
雄激素可使1/3~1/2患者的贫血症状得到改善，糖皮质激素可使1/3严重贫血或血小板减少的患者得到改善，因此，伴贫血和(或)血小板减少的患者初治时可联合雄激素(司坦唑醇6mg/d或达那唑mg每8h1次)和糖皮质激素(泼尼松30mg/d)，至少服用3个月。如果疗效好，雄激素可继续使用，糖皮质激素逐渐减量。有前列腺疾患或有肝病患者不宜选用雄激素治疗。
然而，这些药物可能不是对所有患者有效，而且可能会产生副作用，导致停药。例如，促红细胞生成素(EPO)很少在输血依赖(TD)患者中起作用，约占MF患者的25%。因此，需要新的方法来治疗贫血性MF患者。从这个意义上目前正在探索多种治疗MF贫血的研究方法。MPN家园总结了目前国外已经上市和正在开展临床试验的新型药物，仅供大家参考和学习。
美国FDA获批上市药物
01Fedratinib(菲达替尼)
Fedratinib是一种选择性JAK2抑制剂，于年被美国FDA批准用于治疗中危-2和高危骨髓纤维化的成人患者。
临床研究效果：Ⅲ期临床试验结果显示，mg/d组、mg/d组和安慰剂组在24周时脾脏体积缩小大于或等于35%的患者分别占36%、40%和1%，临床症状减轻大于或等于50%的患者分别占36%、34%和7%，且Fedratinib可显著改善患者脾脏肿大和症状负担。
不良反应：Fedratinib在临床试验中报道的不良事件主要包括胃肠道反应、外周水肿、疲劳、呼吸困难和治疗相关性贫血。
02Pacritinib(帕瑞替尼)
Pacritinib是一种JAK2/FLT3抑制剂，于年02月28日被美国FDA批准用于治疗伴有严重血小板减少症的骨髓纤维化患者。
临床研究效果：Ⅲ期临床试验结果表明，与最佳治疗组相比，Pacritinib对改善脾脏肿大具有更大优势，对全身症状的改善因用药剂量和使用时间而异。
不良反应：Pacritinib的主要不良反应有胃肠道反应、贫血、血小板减少、外周水肿及出血事件等。
03Momelotinib(莫洛替尼)
Momelotinib是一种JAK1/JAK2小分子抑制剂。已显示出针对JAK-STAT信号失调引起的骨髓纤维化的临床活性。该药物代表了与疾病相关的全身症状、脾肿大和进行性贫血的潜在治疗选择。该药计划于年第二季度提交新药申请。
临床研究效果：多项临床试验表明，在治疗骨髓纤维化患者中，该药能够有效控制脾脏肿大和改善全身症状，其对贫血的改善显示出更大的优越性，可提高骨髓纤维化相关贫血患者血红蛋白水平，使部分依赖输血的患者脱离输血依赖，且对芦可替尼治疗无效的贫血或血小板减少患者有效。
不良反应：主要不良反应有周围神经病、贫血、血小板减少、头晕及腹泻等。
开展临床试验药物
01杰克替尼(Jaktinib)
Jaktinib是一种广谱激酶抑制剂，抑制非受体酪氨酸Janus相关激酶JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2等。目前，盐酸杰克替尼片治疗中、高危骨髓纤维化的Ⅲ期临床试验正在开展中，治疗剂量为mgBID。
临床研究效果：在此项开放、随机、多中心的Ⅱ期临床试验结果表明，盐酸杰克替尼片可改善贫血，升高血红蛋白，并减少输血依赖。
不良反应：治疗期间最常见的不良反应为上呼吸道感染(27.9%)、血肌酐升高(26.9%)、谷丙转氨酶升高(22.1%)和胆红素升高(19.2%)。总体而言，盐酸杰克替尼片在中国中、高危骨髓纤维化患者中是安全和耐受的。
02LNK02
LNK02是JAK1、JAK2和FLT3的多靶点抑制剂。可潜在地用于治疗对于传统治疗方案无效，或者耐药的病人群体，因此极大地满足了未被满足的临床需求，具有全球首创的潜力。
临床研究效果：临床研究表明，JAK和FLT3抑制剂联用能有效抑制JAK/STAT通路活性，对AML肿瘤细胞产生协同性的抑制作用，提示可能会有更好的治疗效果，并且治疗效果可能惠及其它没有FLT3变异的AML病人。
不良反应：尚不明显。
03Parsaclisib(INCB)
Parsaclisib是IA类PI3K酶的一种新型、强效和选择性抑制剂，对δ亚型具有选择性。
临床研究效果：Ⅱ期研究表明，对芦可替尼单药治疗反应不佳的患者，应用parsaclisib联合继续芦可替尼治疗，其症状和脾肿大均进一步缓解。初步数据显示，每日parsaclisib联合继续芦可替尼治疗24周后，脾脏体积缩小大于20%，且症状减轻。目前对芦可替尼反应不佳的骨髓纤维化患者应用Parsaclisib联合芦可替尼的Ⅲ期临床试验正在进行中。
不良反应：最常见的不良反应是腹泻、恶心、咳嗽和疲乏。
04Luspatercept(罗特西普)
临床研究效果：在一项Ⅱ期临床试验中，一组RBC输血依赖、经芦可替尼治疗的MF患者队列接受Luspatercept(可促进晚期红细胞生成)联合芦可替尼治疗，在12周时有46%的患者实现了RBC输血负担减少≥50%，并且约30%的患者实现了持续12周的RBC输血独立性。最近启动了一项关键Ⅲ期试验(INDEPENDENCE)，旨在MPN相关性贫血的MF患者(同时接受芦可替尼治疗且具有RBC输注依赖性)中进一步评估Luspatercept的疗效。
不良反应：头痛、骨痛、关节痛、疲劳、咳嗽、腹痛、腹泻、头晕等等。
贫血是MF最常见的临床表现，对疾病预后的评估具有重要意义。本期，MPN家园与您共同分享了MF的贫血治疗及更多新药，希望对您的治疗有所帮助。相信随着新药、新方法的不断出现，所有血液病终将会被治愈。祝福所有病友早日康复!
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