北京白癜风治疗哪里最好 https://wapjbk.39.net/yiyuanzaixian/bjzkbdfyy/nvxbdf/肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌种，对人类生命安全造成了极大的威胁。随着基因检测技术的发展，尤其是靶向药物的推陈出新，肺癌患者的预后已经大大改善，但仍有一部分预后相对较差。究其原因是其发病机理极其复杂，涉及多种信号传导通路异常激活，其中Met通路似乎是肺癌侵袭和进展过程中异常的信号通路之一[1]。
Met通路与肺癌的关系
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（1）c-Met蛋白过表达：几项研究发现，c-Met蛋白在NSCLC（非小细胞肺癌）患者的组织中存在过表达[2]。而c-Met过表达常发生在基因扩增不全的情况下，与正常组织相比，癌组织中的c-Met蛋白表达增加更加常见，并且还发现蛋白过表达的程度往往与NSCLC患者的分期和恶性程度有关[3]。例如有研究表明[4]通过原位杂交和免疫组化等手段在例术后NSCLC患者中统计出MET过表达和MET扩增的发生率分别为17%和2.4%。
还分析得出在NSCLC患者中尤其是腺癌中c-Met蛋白有着更高的表达，同时发现c-Met蛋白过表达与腺癌患者的预后差和生存率低存在相关性。而同样与预后差相关的含有MET基因扩增的肺癌患者虽未发现同时存在基因突变，但其蛋白的表达量也处于高水平状态。
（2）MET基因扩增：MET基因拷贝数增加一般包括多倍体和扩增两种方式，多倍体代表染色体重复，即肿瘤细胞中出现多条7号染色体。因多倍体在生物学上不能作为驱动基因，因此此处所说的扩增为局部获取与局部基因的重复。与多倍体比较，MET基因扩增可能作为致癌的驱动基因[5]。如MET基因扩增与EGFE、KRAS等传导通路作为常见致癌机制的激活存在明确的关系，正因如此MET扩增可能成为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)类药物获得性耐药的机制之一，现已成为专家们的共识[6]。在肺腺癌中MET基因扩增发生率大概在2%～4%,因其很少与MET基因突变共存，所以抑制MET基因扩增可能作为抑制肺癌发生发展的独立靶点。
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（3）MET基因突变：MET基因中剪切位点的突变可以导致MET外显子14(METex14)突变，被认为是肿瘤发生的主要驱动机制[7]。其过程如下：METex14编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区，包括半胱天冬酶裂解序列和一个E3泛素连接酶(c-Cbl)酪氨酸结合位点(Y),c-Cbl可参加c-Met蛋白的降解与泛素化。METex14剪接供体和受体位点间的突变会引起外显子的跳读(exonskipping),使得含有E3泛素连接酶c-Cbl的近膜结构域丢失，进而使MET蛋白泛素化失灵与降解率减低，增强MET的稳定性，让下游信号传导持续增强，并最终致癌[8]。
有相关研究表明[9,10]，在含有METex14突变患者中均未发现ALK或ROS1基因重排，并且有学者分析得出METex14突变与EGFR/KRAS/HER2-激活突变和ALK/ROS1融合是相互排斥的[11,12,13]。
因此提示METex14突变在肺癌中可能代表了一种新的独立的致癌驱动基因。通过在项研究分析发现，第14外显子跳跃突变在肺癌中的发病率大约占3%[14],虽发生概率较低，但这些突变很可能给c-Met靶向治疗带来敏感性。
通过对个NSCLC患者在内的11项回顾性研究的Meta分析[15],探讨了MET突变与NSCLC临床病理特征及预后的关系,结果发现，NSCLC患者MET外显子14突变的存在与预后不良密切相关(HR:1.82,CI:1.04～3.19)。
作用于MET通路的靶向药物
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（1）克唑替尼：克唑替尼（Crizotinib）是多靶点药物，其作用于ALK、ROS1、MET等[17]。目前其获批的适应证是ALK和ROS-1基因重排的NSCLC。克唑替尼作为Ia型MET-TKI能够抑制c-MET的自身磷酸化，从而抑制下游信号通路、抑制细胞增殖和促进凋亡[18]。年最新版美国国家癌症综合网（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）指南（Version3.）推荐克唑替尼可以用于MET基因扩增和MET14外显子突变的晚期NSCLC患者，这是目前NCCN指南中推荐的唯一一个MET-TKI。
这一推荐是基于临床试验的结果，例如在PROFILE-研究中招募了21例初治或者化疗后耐药的MET14外显子突变的NSCLC患者，其中18例在初步报告时可评估疗效，在中位随访时间相对较短的5.3个月内，客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）达到44%。
最新发表在NatureMedicine上的报道对PROFILE-进行了扩展，在69例MET外显子14突变的晚期NSCLC患者中评估克唑替尼的抗肿瘤活性和安全性。在65例可评估反应的患者中，ORR为32%(95%CI:21%-45%)[19]。因此，克唑替尼有希望在不久的将来也获得治疗MET基因突变的适应证。克唑替尼的常见不良反应包括视觉异常、消化道反应、肝功能异常、QT间期延长和心动过缓等。
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（2）卡博替尼:卡博替尼（Cabozantinib）是II型口服MET-TKI，具有多靶点作用，包括MET、VEGFR2、KIT、RET和AXL。虽然卡博替尼已经上市，但其适应证是甲状腺髓样癌。初步研究结果表明[20]，卡博替尼对NSCLC可能也有一定疗效。例如有研究[21]报道1例晚期NSCLC患者同时存在MET14外显子突变和MET扩增，应用卡博替尼治疗后肿瘤完全缓解。目前针对MET基因突变的II期临床试验正在进行中，卡博替尼的不良反应主要包括腹泻、恶心呕吐等消化道反应，转氨酶升高，手足综合征，心脏毒性和高血压等。
（3）沃利替尼：沃利替尼（SavolitinibVolitinib）是Ib型口服MET-TKI，由我国和记黄埔公司和阿斯利康公司合作研发。临床前研究显示沃利替尼可抑制c-MET磷酸化和下游信号传导，对于多种异种移植模型具有抗肿瘤活性，也包括EGFR和KRAS野生型的NSCLC。目前该药物已完成“评价沃利替尼治疗MET外显子14突变的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌和其他NSCLC患者的有效性、安全性和耐受性的多中心、开放II期的临床研究”入组。中期结果显示ORR高达51.6%(16/31），与治疗相关的不良反应大部分为1级-2级，包括：恶心、呕吐、外周组织水肿和肝功能异常[22]。目前沃利替尼正在进行中国食品药品监督管理局的上市申请。因此，沃利替尼可能成为在中国获批的第一款针对MET基因突变的靶向药物。
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（4）Tepotinib：Tepotinib是Ib型口服MET-TKI,年3月在日本获批上市，用于治疗不可切除、MET14外显子跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者。这是全球首个针对c-Met单一靶点的靶向药。其实在临床前的研究中，Tepotinib在多种肿瘤模型中都观察到抗肿瘤活性，无论MET激活是否依赖于HGF[23]。Tepotinib的I期临床试验是在包括肺癌在内的实体肿瘤中进行的，着重评价具有MET扩增或者高表达患者的有效性和安全性。而Tepotinib的获批是基于一项单臂、II期VISION研究结果。该研究共纳入99例MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者，接受Tepotinib治疗后的ORR达到42.4%，并且Tepotinib耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件为周围水肿（53.8%）、恶心（23.8%）和腹泻（20.8%)[24]。
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（5）Capmatinib：Capmatinib的II期临床试验（GEOMETRYmono-1）是评估用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC，包括初治患者和先前接受过治疗的患者，目前入组已结束。共97例患者入组，在初治患者中总ORR为67.9%，疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）为96.4%，中位无进展生存期为9.69个月。在经治患者中ORR为40.6%,DCR为78.3%，中位无进展生存期为5.42个月。受试者中约有一半的脑转移患者对Capmatinib应答（54%,7/13)[25]。最常见的治疗相关不良事件包括周围性水肿、恶心、肌酐升高和呕吐等。该药也已进入药品审批程序，期望在不久的将来上市。
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（6）Glesatinib：Glesatinib是II型口服MET-TKI，作用靶点包括MET、VEGFR、RON和TIE-2。I期临床试验[26]显示其具有较好的安全性和一定的有效性。II期临床试验正在进行中，入组MET扩增和MET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。
（7）Merestinib:Merestinib是II型口服MET-TKI，作用靶点包括MET、TIE-1、AXL、ROS1、DDR1/2、FLT3、MERTK、RON和MKNK1/2。临床前期研究[27]显示具有较好的抗肿瘤治疗活性。II期临床试验正在进行中，入组MET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。
（8）伯瑞替尼：伯瑞替尼胶囊是北京浦润奥生物科技有限责任公司自主研发的一种强效、高选择性小分子c-Met激酶抑制剂,是国家1.1类新药,被评为国家“十三五"重大新药创制”科技重大专项,并与年纳入“突破性治疗品种”。临床试验年已经获得国家临床试验批件和伦理委员会的批准。伯瑞替尼目前已完成I期临床试验,正在进行II期关键注册临床研究。
（9）谷美替尼：谷美替尼片是C-MET抑制剂类小分子靶向抗肿瘤药物，在c-Met依赖性细胞系中,谷美替尼(SCC)可显著抑制细胞增殖；但在正常细胞系或没有c-Met激活的肿瘤细胞系中,没有显著的抑制作用；此外,谷美替尼(SCC)可显著抑制c-Met介导的细胞移行和侵袭并且伴有拮抗新生血管形成的作用。目前谷美替尼正在进行初步的I期临床研究。
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综上所述，在肺癌的精准治疗时代，分子检测和靶向药物必将为MET基因所致的肺癌患者带来更好的疗效和长期生存机会。
