导语：肌萎缩侧索硬化具有隐匿性起病、进行性加重的特点。发病率为2.7/10万。患病率在北美为2-4/10万，欧洲为8/10万，日本为11.3/10万，国内患病率尚不明确。男女患病率为1.2-1.5:1。起病年龄在50-70岁之间，平均60岁左右。从起病到诊断中位时间为14个月。从起病到死亡约3-5年，平均3.5年。有60%的患者存活期超过3年，18%患者存活期超过8年，有5-10%的患者可以生存10年以上。
01肌萎缩侧索硬化的致病机制较为复杂，以下这5点还需患者深入了解
1、分子遗传学
肌萎缩侧索硬化患者中约5%-10%为受基因影响的家族性肌萎缩侧索硬化，现在认为遗传因素也不同程度参与散发型肌萎缩侧索硬化的发病。氧化物歧化酶1基因编码的氧化物歧化酶1蛋白参与酶化学反应可以清除氧自由基。
该基因的突变可导致正常氧化物歧化酶1蛋白清除氧自由基的酶化学活性下降，突变基因编码的蛋白除抗氧化功能下降之外还获得一定细胞毒性，两者共同作用损伤运动神经元致病。TDP-43蛋白是一种主要在细胞核内发挥作用的调控RNA代谢的核酸结合蛋白，其编码基因TARTDP的异常可导致TDP-43蛋白通过磷酸化、泛素化的方式错位聚集在胞质内形成包涵体，FUS基因突变后产生的病理生理变化被报道与之类似，这种蛋白分布异常影响细胞正常的核质运输可能是肌萎缩侧索硬化潜在的致病原因。
TBK1与OPTN均与肌萎缩侧索硬化致病相关基因，TBKI以磷酸化的方式与OPTN结合并正反馈促进OPTN与线粒体泛素化，造成线粒体损伤致病。除以上为人熟知的致病基因外，越来越多新的潜在致病基因被发现，恰恰证实了肌萎缩侧索硬化的复杂性、多样化程度。
2、自噬与凋亡
自噬是细胞体内通过广泛降解蛋白来维持自身稳态的一种重要途径。已知的30种自噬相关蛋白之间互相结合成自噬复合体，并受雷帕霉素靶蛋白介导的信号传导通路调控。雷帕霉素靶蛋白C依赖性调节剂雷帕霉素可催化自噬过程并清除胞内聚集的如氧化物歧化酶1、TDP43等异常蛋白，进而减轻神经细胞损伤。
自噬异常可导致细胞内大量异常蛋白沉积引发细胞受损，除此之外还会引起受损线粒体的清除能力下降，使得大量氧自由基积聚从而令神经元细胞在氧化应激过程中凋亡。自噬对钙蛋白酶Calpain的调控或与其造成的细胞凋亡有关。
3、氧化应激
细胞为维持自身稳态，其代谢生成的自由基体系与自由基清除体系常处在动态平衡状态，一旦此状态失衡即发生所谓的氧化应激。部分肌萎缩侧索硬化患者中氧化物歧化酶1突变基因编码产物因错误折叠导致原有抗氧化作用大大降低，使得自由基无法被有效清除并沉积在细胞内造成氧化应激损伤。
有学者认为线粒体的能量代谢障碍介导活性氧自由基的氧化应激作用，更有学者指出微量元素硒参与了保护性抗氧化机制。总的来说，在肌萎缩侧索硬化患者中无论自由基生成增多或自由基清除功能减退均可导致神经元的氧化应激损伤。
4、线粒体异常
线粒体结构异常与功能障碍在肌萎缩侧索硬化致病过程中占据重要一环，异常的线粒体无法有效生成三磷酸腺苷给细胞供能，并产生氧自由基等产物介导氧化应激过程损伤细胞。如前所述，自噬引起的线粒体功能异常还会导致诸如氧化物歧化酶1、FUS、TDP43等异常蛋白的聚集造成细胞功能障碍致病。另外，mtDNA遗传物质结构和片段的变化也是导致线粒体异常的重要原因之一，一些母系遗传疾病常累及人体包括神经系统在内的多个系统。
5、谷氨酸介导的兴奋毒性
动作电位形成后，存在于突触间隙内的谷氨酸转运体通过转运作用将完成触发电位的谷氨酸重吸收。一次正常生理量的谷氨酸递质释放对神经元起正向刺激作用，不会造成损伤，但过量的谷氨酸或过度激活的谷氨酸受体则会增加自由基的生成引起神经元的损害，此即谷氨酸的兴奋毒性作用。
02肌萎缩侧索硬化的临床表现需了解，多表现为神经异常、肌肉萎缩等
肌萎缩侧索硬化首先表现为一侧或双侧手指精细活动变差、乏力，之后手部肌群的大、小鱼际肌，第一骨间肌、蚓状肌出现萎缩，并逐渐累积上肢远端和近端肌群。病情进展过程中，肌萎缩和肌力减退可进一步蔓延至颈肩背部和躯体肌肉，至病程晚期可扩展至颜面部、咽喉部肌群；躯体和下肢肌群起病者少见。
萎缩的肌群多伴有肌束颤动，患者主观感受为肌肉跳动感。病程晚期累及咽喉部肌群即出现延髓麻痹症状，但在部分患者观察到为首发症状。由舌肌开始逐渐扩展至腭肌、咽喉肌、咀嚼肌等肌群，表现为舌肌萎缩、舌肌纤颤、吐舌困难、构音不清、吞咽障碍、咀嚼无力。因疾病不断进展，累积至皮质核束时亦可表现出假性球麻痹症状。颜面部肌群中的轮匝肌为常见侵犯部位，眼外肌则甚少累及。
03肌萎缩侧索硬化患者该如何治疗？该病虽难以根治，但还需及时就医
1、现有的疾病修饰药物
肌萎缩侧索硬化目前还没有已知的治愈方法，目前有两种公认疾病修饰药物利鲁唑是一种抗谷氨酰胺类药物，针对肌萎缩侧索硬化的兴奋性毒性。利鲁唑在肌萎缩侧索硬化治疗中的确切机制尚不清楚。关于利鲁唑对该病不同阶段的影响，有不一致的报道。早期的研究表明，对患者最有益的影响是肌萎缩侧索硬化病程的早期阶段。
利鲁唑可延长肌萎缩侧索硬化最后临床阶段的生存期。这意味着利鲁唑的效率在运动神经元数量已经接近枯竭的情况下得到了证明。利鲁唑可能会根据疾病的不同阶段影响或激活不同的治疗途径，兴奋毒性调节是一种早期的短暂效应，随后分子途径变得更加复杂。
第二种疾病修饰药物是依达拉奉，是一种强抗氧化剂，据报道可以消除脂质过氧化物和羟基自由基。依达拉奉在肌萎缩侧索硬化中的作用机制尚不明确。据推测，依达拉奉可以减轻肌萎缩侧索硬化患者的神经元和邻近神经胶质细胞的氧化损伤。
2、研究中的治疗方法
研究表明与反应性星形胶质细胞、小胶质细胞、浸润性T淋巴细胞和微噬菌体相关的神经炎症过程在肌萎缩侧索硬化神经变性中起重要作用。氧化应激可能是导致肌萎缩侧索硬化发病的重要因素之一，这一病理生理通路是依达拉奉的作用靶点。
除此之外，AEOL一种催化消耗活性氧和活性氮的小分子被认为是最有希望治疗肌萎缩侧索硬化的抗氧化剂。细胞蛋白聚集现象是肌萎缩侧索硬化的一个特征。氧化物歧化酶1的突变导致构象不稳定、紊乱和氧化物歧化酶1蛋白聚集的形成。
研究认为阻止这些细胞聚集可能增加运动神经元的存活。肌萎缩侧索硬化患者TDP-43的聚积是受影响神经元的另一种病理聚集。巨噬细胞迁移抑制因子可以抑制毒性错误折叠的氧化物歧化酶1淀粉样聚积体。
MIF在体外改变了典型的氧化物歧化酶1淀粉样蛋白聚集途径，从而促进了无序聚集的形成。肌萎缩侧索硬化的病理生理学主要表现为神经元变性。神经营养和神经保护治疗研究的重点不是切断病理过程，而是刺激受损神经元修复和促进新生神经元生长。
细胞治疗神经退行性疾病的研究有很多，其中干细胞的应用为发现新的机制和治疗药物提供了强有力的工具。肌萎缩侧索硬化是一种缓慢但稳步进展的疾病，旨在改善疾病症状和延缓进展的细胞疗法被认为是神经元再生的最终来源。
星形胶质细胞控制突触活动和神经细胞的代谢和稳态，并负责大脑环境和神经系统的微结构。已知星形胶质细胞移植和胶质限制性前体衍生的星形胶质细胞是能够在移植后分化为星形胶质细胞的谱系限制性前体，它们促进了神经再生过程。
脂质、蛋白质和核酸等成分介导神经保护和免疫调节作用，当它们通过血脑屏障并在炎症过程中进入神经细胞时，可以治愈这些细胞。然而细胞和分子机制还没有得到充分的解释。神经干细胞具有自我更新和多能性，能够产生神经元细胞。干细胞产生和分泌免疫调节分子，调节细胞迁移、生长和分化，并导致神经发生和血管生成的过程。
结语：目前仍没有治愈肌萎缩侧索硬化的方法，只有两种稍微有效的疾病修饰治疗方法可以延缓肌萎缩侧索硬化的进展，有许多独特的治疗方法的有效性尚不明确，包括新兴的干细胞治疗研究。此病普遍预后较差，患者通常在数年内因呼吸肌受累并发肺部感染、呼吸衰竭后死亡。