默沙东昨日（8月16日）宣布与环形RNA疗法研发公司OrnaTherapeutics达成交易，总额高达36.5亿美元的合作协议，以发现、开发和商业化多个项目，包括传染病和肿瘤学领域的疫苗和疗法。
这是默沙东深入探索RNA药物的又一举措。
这次合作也意味着，默沙东绕开了目前mRNA技术中常用的线形RNA技术，转而采用一种更新技术——环形RNA（circularRNA，缩写为circRNA），来探索RNA技术在制药领域的未来潜力。
国内的环码生物、圆因生物、科锐迈德、奥明基因等公司先后成立布局环形RNA，目前多处于融资阶段。
本次交易中，默沙东将向Orna支付1.5亿美元预付款，Orna可能获得高达35亿美元的与多个疫苗和治疗计划进展相关的开发、监管和销售里程碑付款，以及交易中任何获批产品的特许权使用费。
两家公司将共同开发“多种”项目并将其商业化，包括针对传染病和癌症的疫苗和疗法。Orna将保留其oRNA-LNP技术平台的权利，并将继续推进肿瘤学和遗传疾病等领域的其他全资项目。
默沙东还在Orna于8月15日完成的2.21亿美元B轮融资中投资1亿美元。
Orna在年完成了万美元的A轮融资，投资者中顶级制药公司颇多，包括吉利德的Kite、百时美施贵宝（BMS）、AstellasVentureManagement和诺华生物医学研究所。
01
多家顶级药企开启RNA技术“淘金”
在新冠疫苗竞赛中，强烈反差引人注目：
辉瑞和两家小型生物技术公司（BioNtech、Moderna）赢得了比赛。
而世界上大多数最大和最古老的疫苗制造商要么等待太久，要么选择了更老、最终效果更差的技术。随后，顶级制药企业开启了对RNA技术的小规模淘金热。
年，GSK扩大了与首批mRNA创业公司之一CureVac的合作；赛诺菲宣布32亿美元收购了其mRNA合作伙伴TranslateBio。
现在，默沙东也展露了自己的策略——与Orna合作开发其专有的环状RNA。
事实上，多年来，默沙东一直在研究RNA，但还没有突破性的获批产品。
年，默沙东以11亿美元的价格收购了SirnaTherapeutics公司，该公司开发的RNA干扰药物（siRNA）就是现在全球领先的siRNA公司Alnylam的产品。但默沙东在8年后将Sirna的剩余资产以最初收购价的一小部分卖给了Alnylam。
默沙东与mRNA制药“明星”Moderna有着长期的合作关系。
两家公司早在年就达成合作，共同开发两款mRNA癌症疫苗——针对KRAS基因突变的癌症疫苗mRNA-，以及个性化肿瘤疫苗mRNA-。
然而，年2月，默沙东宣布放弃与Moderna合作开发的针对KRAS基因突变的癌症mRNA疫苗。Moderna则宣布已从默沙东重新获得靶向KRAS的癌症疫苗mRNA-所有权益。
两家针对个性化癌症疫苗mRNA-的合作还在进行中。这款疫苗可以编码多达34种肿瘤新抗原。该项目的II期临床试验结果将于今年年底公布。
*目前，Moderna共有3款癌症疫苗研发管线，分别是与默沙东合作开发的个性化肿瘤疫苗、KRAS疫苗，以及自己研发的免疫检查点疫苗。
默沙东还单独投资了其他RNA项目，比如，年7月，与SkyhawkTherapeutics达成研发合作协议。Skyhawk公司将使用其SkySTAR技术平台帮助默沙东公司开发靶向RNA剪接的创新性小分子，作为治疗某些神经疾病和癌症的潜在新方法。
与Orna的合作是默沙东布局RNA药物的另一方向。
02
环形RNA，是下一代RNA技术？
环形RNA技术有什么特别？
目前，在mRNA疗法中，线性mRNA是首选，但它的缺点也很明显。必须在合成时进行大量修饰，以抵抗细胞内核酸酶的降解以及避免引起先天性免疫刺激，然后再通过脂质纳米颗粒（LNP）递送，整个生产效率低下，价格昂贵。而且，即便如此，修饰后的线性mRNA的半衰期仍然较短，这大大限制了其治疗性蛋白的产量。
环形RNA（circRNA）是一种在哺乳动物细胞中天然存在的RNA。它们通过RNA前体的不同剪接方式而生成。科学家们发现，在环形RNA中加入病毒RNA中负责启动蛋白合成的IRES序列，可以让环形RNA与核糖体结合，启动蛋白合成。
环形RNA因其首尾相接的环形结构，能够抵御细胞内核酸酶的降解，因此更为稳定，免疫原性也更低，成为线性mRNA的良好替代品。
▲Orna公司的环形RNA合成方式（来源：Orna公司