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面对血糖“多维度”管理，治疗方案如何选？
糖尿病患者的血糖管理中，降糖是硬道理，但该如何根据血糖监测指标，选择合理的治疗方案实现有效且获益更大的控糖？近日，第八届血糖波动监测与管理论坛上，内分泌专家们对此阐述了他们的观点，下面一起来看看详细内容。
糖尿病治疗需要兼顾血糖的多个维度
随着，DCCT与UKPDS等研究发现糖化血红蛋白（HbA1c）升高，各种并发症相对风险显著增加，而HbA1c每下降1%，将会带来并发症相对风险减少，从而确立了HbA1c在预防糖尿病并发症中的“金标准”地位1-2。然而也有研究显示，HbA1c仅可解释部分并发症的发生风险，仅仅强调严苛的HbA1c控制，并不能带来更多并发症获益3-4。那，临床上对HbA1c作为血糖控制指标的应用是否存在“偏差”？
有研究者就指出，HbA1c仅仅描述了血糖控制状况的一个方面5。它不能很好的预测低血糖风险，控制良好的患者低血糖仍可能频发，2型糖尿病（T2DM）患者不同HbA1c水平可能存在类似低血糖风险6，而低血糖会增加大血管、微血管事件、心血管死亡及全因死亡的发生风险7-8。
另外，HbA1c不能很好反映血糖变异，HbA1c相同的患者血糖变异程度可能存在很大差别9（图1）。即使是HbA1c控制良好的患者，血糖变异仍会增加大血管及微血管并发症风险，一项纳入例无心血管疾病（CVD）的T2DM患者（HbA1c≤7.0%)，旨在评价血糖变异性与10年CVD风险之间的相关性研究发现，HbA1c控制良好的T2DM患者中，平均血糖波动幅度是10年CVD风险的独立危险因素(OR=1.，P＜0.)10。
图1HbA1c相同的患者血糖波动不一样
可见，HbA1c可能高估或低估个体平均血糖水平，无法体现不同程度的血糖变异，不是反映患者个体化血糖控制状况的最佳指标。血糖变异性、低血糖、HbA1c互相关联，共同影响糖尿病患者管理目标，因此治疗时需要兼顾血糖的“多维度”才有助于实现个体化治疗。
“连点成线”评价血糖控制状况的新指标——TIR
目标范围内时间（TIR）作为新型的血糖评估指标11，指的是糖尿病患者在一天之中，血糖控制在目标范围内（3.9–10.0mmol/L)的时间。相应地，TIR还衍生出了另外两个概念11：低于目标血糖范围（3.9mmol/L）的时间，高于目标血糖范围（10mmol/L）的时间，从而完善了HbA1c解析血糖控制状况的“多维”视角。
TIR与HbA1c存在一定线性关系12，但是TIR与HbA1c的相关性较弱，两者所反映的血糖信息侧重不同13；TIR能更好的反映相同HbA1c时低血糖的发生状况和血糖变异程度14，而且可独立于HbA1c反应糖尿病并发症的风险。中国首个TIR与糖尿病微血管并发症研究证实，TIR与糖尿病患者视网膜病变严重程度呈显著负相关15。TIR越短，糖尿病患者微量白蛋白尿、视网膜病变发生率越高16。而且，TIR越短，糖尿病危重症患者死亡风险越大17。
可见，TIR作为新型的血糖评估指标，可提供血糖的多个视角，与其它指标相结合可帮助解析患者血糖的真实情况，助力实现多维度地血糖管理。
面对血糖“多维度”管理，
择优选择治疗方案！
胰岛素是糖尿病治疗的一个重要手段，百年来，为追求更优的血糖管理，胰岛素的研发从未停滞；从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物，不断得趋向于生理胰岛素分泌模式。通过各种技术手段延缓外源性胰岛素从皮下组织吸收的速度，从而延长作用时间，改善血糖、降低变异性及低血糖风险是基础胰岛素研发的常规思路18-19。
胰岛素类似物当中，甘精胰岛素通过改变人胰岛素的氨基酸序列，皮下注射后，由于环境pH值的变化形成微沉淀六聚体，从而延长作用时间20。而甘精胰岛素U是甘精胰岛素U的浓缩剂型，相同剂量的液体体积减少2/3，皮下储库的体积更小，表面积更小，从而降低了单体从微沉淀解离的速度21-22。德谷胰岛素通过改变人胰岛素的氨基酸序列，B29位连接了一个16碳脂肪酸侧链，皮下注射后，双六聚体形成多六聚体长链再解离出单体，大大延长了作用时间23。
延长作用时间带来了哪些获益？是否可以覆盖血糖的“多维度”管理？它们各自有哪些特点？对此，药代、药效学及临床研究数据给了我们答案。
甘精胰岛素U率先进入临床，因此后来基础胰岛素类似物的出现是否实现了超越都会与它进行比较。德谷胰岛素与甘精胰岛素U头对头研究发现，德谷胰岛素血药浓度波动程度更小，降糖效果分布更为平均，空腹血糖（FPG）改善更优，低血糖风险更少（图2）24-30。德谷胰岛素降糖疗效的日内变异性降低40%31，仅为甘精胰岛素U的1/。EU-TREAT研究亚组分析还发现，既往使用甘精胰岛素的T2DM患者，转换为德谷胰岛素治疗后，低血糖事件显著减少33。有荟萃分析则显示在从未使用过胰岛素的T2DM患者中，使用德谷胰岛素的患者每日总胰岛素剂量较使用甘精胰岛素患者下降约10%34-36。
图2与U组相比，德谷胰岛素组FPG改善更优，低血糖风险更少
甘精胰岛素U较U虽然半衰期延长，但不具生物等效性37-39。一项随机，双盲，交叉研究，在T1DM进行正常血糖钳夹试验，比较稳态时甘精胰岛素U和U的24小时AUC曲线下面积，U比U低了27％，意味着降糖效能低27%40-41。在T2DM患者中的结果汇总分析也发现，降糖疗效方面甘精胰岛素U和U相似；低血糖风险方面，甘精胰岛素U优于U，而胰岛素剂量则显示，甘精胰岛素U较U剂量增加约10-18%42-45。目前欧洲药品管理局（EMA）及美国食品药品监督管理局（FDA）均建议，由甘精胰岛素U转换为U时增加剂量使用39，41。
德谷胰岛素与甘精胰岛素U相比，日内变异性低37%，也仅为甘精胰岛素U的1/。CONFIRM研究是一项涉及余例T2DM患者的真实世界研究，比较德谷胰岛素和甘精胰岛素U的安全性和有效性47,主要终点为HbA1c自基线至6个月随访时的变化值。结果发现，相较于甘精胰岛素U，德谷胰岛素HbA1c改善更优，低血糖风险降低30%，且剂量减少约10%47（图3）。另外，对于新的血糖评估指标TIR，德谷胰岛素治疗TIR可达77.3%48。
图3甘精胰岛素U相比，德谷胰岛素降HbA1c改善更优,低血糖风险更低
小结
血糖变异性、低血糖、HbA1c互相关联，共同影响糖尿病患者管理目标。科技发展使得血糖控制的精确度量成为可能，目前TIR作为新型的血糖评估指标，可帮助改善糖尿病患者血糖管理。
药代、药效学及临床研究数据互为验证，组成药物的完整证据链。通过对基础胰岛素类似物循证证据的互相比较及反复验证，德谷胰岛素显示出作用持久，平稳，改善血糖更优且降糖疗效变异性小，帮助多维度优化血糖管理，低血糖风险更低，更满足理想基础胰岛素的需求。
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