大家好，这是我解读的第四十一篇文献，本篇文章是医院研究团队于年4月1日发表于EBioMedicine，题目为《Evaluationofanti-TNFtherapeuticresponseinpatientswithinflammatoryboweldisease:Currentandnovelbiomarkers》，文中对TNF治疗IBD中不同的生物学标记物进行总结，发现当前的生物标记物主要为粪钙卫蛋白，CRP，血清或黏膜中的mAbs和抗抗体，而新型候选标记物如黏膜细胞因子转录本，microRNA，蛋白组学，以及肠道微生物等均在评估IBD患者抗TNF功效方面具有临床实用性。因此，迫切需要对新的潜力标记物进行研究与验证，并对这些标记物进行比较，提高评估疗效，优化个性化用药。
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背景介绍
众所周知，炎症性肠病主要类型包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种主要影响胃肠道的慢性炎症性疾病。尽管IBD的病因有待确定，但现有证据表明，环境因素，遗传易感性和免疫应答异常与IBD的发生密切相关。
在临床上，IBD的治疗目标是诱导疾病的维持缓解和黏膜愈合，进而改善患者的生活质量。肿瘤坏死因子是促炎细胞因子，在诱导和维持肠道炎症中起着至关重要的作用。因此，抗TNF单抗治疗已经成为类固醇难治性或依赖型IBD患者的主要治疗策略。对具有抗TNFmAb的IBD患者的治疗效果的评估对于优化治疗策略极为重要。
临床上，目前尚没有单一的“金标准”来评估CD或UC患者的抗TNF治疗疗效。相反，通过结合疾病活动指数，内镜观察和组织学以及生物学标记物，用于评估治疗疗效。因此，可靠的生物标志物的发现在临床实践中将非常有用，并可以评估治疗效果，最大程度地减少副作用，优化个性化药物。
在本研究中，作者针对使用TNF治疗的IBD患者，对当前和新型的生物学标记物进行总结。
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IBD致病机理中TNF-α的角色
TNF-α是具有潜在促炎能力的多能性细胞因子，并且已被发现在诱导肠道炎症中作为触发细胞因子，参与IBD的发病（图1）。
如今，抗TNFmAb已在临床实践中广泛用于治疗重度类固醇难治性或依赖型IBD患者。临床证据表明，抗TNF疗法可提高临床成功率，包括快速的疾病缓解，较高的黏膜愈合率以及约60％的IBD患者的生活质量得到改善。然而，临床研究报告称，约20％至40％的IBD患者对抗TNF-α诱导疗法无应答。
因此，如何评估治疗应答并确定什么样的患者将收益于抗TNF治疗变得非常重要。
图1.TNF-α在IBD发病机理中的作用和抗TNF治疗的示意图
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当前常用的生物学标记物
研究人员先前已经鉴定出多种生物学标记物，例如粪钙卫蛋白（FC），C反应蛋白（CRP），抗TNF-α药物水平和抗抗体水平，用于定量评估疾病的严重程度和状态，如图2。
图2.目前用于评估IBD患者不同治疗疗效的方法
3.1FC
临床结果表明，FC水平降低可能预示着包括使用TNFmAb在内的各种疗法的IBD患者疾病缓解和黏膜愈合。研究表明，在接受抗TNFmAb的IBD患者中，FC的水平与疾病活动的内镜评分高度相关。进一步研究表明，在接受抗TNF治疗的IBD患者中，治疗前基线FC越高，无应答率越高，临床缓解率或黏膜愈合率越低。CRP水平升高的预测价值可能不如FC。
3.2CRP
CRP在抗TNF诱导治疗中的重要性已得到深入研究。在两项临床研究中发现，在激素难治性或中重度UC患者中，高CRP基线浓度与临床缓解率和对抗TNFmAb的应答降低有关。在第14周时CRP水平正常化可以预测接受IFX维持治疗的CD患者的缓解或缓解率。Choy等报道CRP/白蛋白比率可以预测治疗反应，并确定哪些ASUC患者具有结肠切除术的高风险。
3.3血清抗TNF浓度
抗TNFmAb的有效水平可以反映在血液中的药物水平上。在meta分析中，Moore等人发现接受IFX治疗的IBD患者中，在维持期IFX的药物谷浓度阈值与缓解和黏膜愈合具有相关性。同样，在阿达木单抗中，谷浓度越高，CD的长期临床疗效越好。
3.4抗药抗体的浓度
Casteele等人发现在接受IFX治疗的CD患者中，抗药抗体的临界值3.15U/mL与疾病缓解相关。Brandse等人强调在接受抗TNF治疗的IBD患者中较高的抗药物抗体血清浓度可能预示着生活质量下降和并发症增多。
此外，Kharlamovaa等人表明，在接受抗TNF治疗的IBD患者中测量药物和抗药物抗体的浓度可以帮助鉴定抗药物抗体阳性的IBD患者，这可能导致更加个性化和有效的治疗方案。
表1总结了目前用于评估IBD患者抗TNF治疗功效的生物标志物:
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新型生物学标记物
目前的生物标志物（如CRP）的特异性较低。此外，CD和UC患者之间这些生物标志物的敏感性不同，限制了它们在IBD患者抗TNF治疗功效评估中的临床价值。此外，在接受抗TNF治疗的IBD患者中，这些生物标志物的表达水平并不总是与疾病活性的变化以及治疗后黏膜愈合的速度一致。因此，需要开发和鉴定新的生物标记物以促进用抗TNF疗法对IBD患者的个性化治疗。这可以更好地识别抗TNF治疗难治性IBD的患者，帮助临床医生预防不必要的抗TNF-α治疗，加速为每位患者提供有效治疗的过程。
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不同标记物的结合、验证和比较
不同生物标志物在临床实践中的用途和意义可能会有所不同。一些生物标记物，例如基因组，RNA和蛋白质水平以及FC浓度，经常被用于评估CD患者对抗TNFmAb是否应答，药物和ADA的水平经常应用于抗TNF治疗的监测。
在评估IBD患者的治疗反应中，单个生物标记物的准确性和功效可能较低。提高临床中生物标志物功效的策略之一是将不同生物标志物的组合用于评估IBD患者的抗TNF治疗反应。
Robin等报告在IBD患者中，CRP水平，IFX谷浓度和抗抗体浓度与英夫利西单抗的失应答相关。然而，如何最佳的将这些不同的生物学标记物分组与结合将是外来的重要任务。
在反映疾病活动度方面，一种生物标志物是否优于另一种生物标志物对于其在IBD患者的治疗应答评估中的应用很重要。
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总结
抗TNF治疗已经被广泛应用，并在重度类固醇难治性或依赖型IBD患者的治疗中显示出临床获益。如何找到可靠的实验室生物标志物可能在临床实践中帮助评估，改善和个性化抗TNF治疗。大多数生物标志物似乎反映了全身性炎症，并非IBD特异。因此，它们在具有不同类型的抗TNFmAb的IBD患者中的用法和临床意义无差异。
在文献中报道了许多新的生物学标记物，但是大多数反映了全身性的炎症，并不是CD或UC所特异。因此，炎性生物学标记物通常不能区分UC和CD。未来的重要工作是在大型IBD患者研究中验证这些新型的生物学标记物。此外，对目前和新型生物学标记物之间的比较也是必要的，这可能有助于临床医生选择可靠的生物标记物，更好的评估疗效，并在未来的临床实践中个性化使用抗TNF药物进行治疗。
参考文献
CuiG,FanQ,LiZ,GollR,FlorholmenJ.Evaluationofanti-TNFtherapeuticresponseinpatientswithinflammatoryboweldisease:Currentandnovelbiomarkers.EBioMedicine.Apr13;66:.doi:10./j.ebiom...Epubaheadofprint.PMID:.
本文系作者个人观点，不对用药构成推荐。
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