ABC转运蛋白家族介导的中药-化药相互作用研究进展
来源
药学学报作者
何宇臻，王辉，方家豪，曹雨虹，洪战英，柴逸峰海军军医大学药学院上海市药物（中药）代谢产物研究重点实验室摘要
体内屏障及肿瘤细胞上的ABC转运蛋白家族是影响药物生物利用度、跨血脑屏障转运和多药耐药性等的重要因素。中药活性成分会对ABC转运蛋白的功能或表达产生影响，当与化学药物联用时，潜在的中药-化药相互作用会改变化学药物的疗效。本文介绍了ABC转运蛋白及其分布，综述了肠道屏障和血脑屏障上ABC转运蛋白介导的中药-化药相互作用、以及ABC转运蛋白介导的逆转肿瘤多药耐药的中药-化药相互作用，并重点归纳了近五年取得的研究进展。关键词
ABC转运蛋白；中药-化药相互作用；肠道屏障；血脑屏障；多药耐药性_正文_ATP结合盒转运蛋白（ATPbindingcassettetransporter,ABC）是人体中最重要的外排型转运蛋白家族，也称ABC转运蛋白家族，这类外排型转运蛋白在药物的吸收、分布、排泄过程中起着重要的作用。肠道屏障和血脑屏障依靠特殊的内皮细胞结构与分布其上的ABC转运蛋白限制药物的体内分布，为新药开发带来许多困难，肿瘤细胞中ABC转运蛋白表达的上调也会导致多药耐药性从而限制化疗药物的治疗效果。在对天然药物，特别是传统中药的研究中发现许多活性成分都对ABC转运蛋白的活性或表达有影响，进而影响体内屏障或肿瘤细胞上ABC转运蛋白介导的药物分布。本文基于中药活性成分对外排型转运蛋白的影响研究进展，对体内屏障和肿瘤细胞上的ABC转运蛋白介导的中药-化药相互作用进行综述，以期为临床上中药和化药联合应用的安全有效性提供参考。1
ABC转运蛋白及其分布
ABC转运蛋白广泛分布于体内，分为ABCA、ABCB、ABCC、ABCD、ABCE、ABCF、ABCG七个主要子家族，这些子家族转运蛋白的功能和研究现状各不相同。ABCA子家族介导光感细胞中维生素A衍生物与高密度脂蛋白合成过程胆固醇的外排；ABCB子家族介导了肿瘤细胞的多药耐药性、铁代谢和铁/S蛋白前体运输的作用；ABCC子家族介导了核苷转运、有机阴离子外排和耐药性；ABCD子家族在超长链脂肪酸运输的调控中发挥作用；ABCE和ABCF子家族都被认为是先天免疫的一部分；ABCG子家族介导了胆固醇和甾醇的转运、毒性物质外排与多药耐药性[1]。研究较为广泛的ABC转运蛋白如表1所示。其中ABCB子家族的P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、ABCG子家族的乳腺癌耐药蛋白（breastcancerresistanceprotein,BCRP）和ABCC子家族的多药耐药相关蛋白（multidrugresistance-associatedproteins,MRPs）是最具代表性的ABC转运蛋白，其介导的中药-化药相互作用对于药物发挥药效以及多药耐药性有重要影响。P-gp是第一个被人类发现的ABC转运蛋白，结构如图1a[2]所示，氨基酸序列分析表明，P-gp包含多个跨膜结构域（transmembranedomain，TMDs）和细胞内限制性ATP结合盒或核苷酸结合结构域（nucleotide-bindingdomain，NBDs），利用细胞内的ABC水解ATP提供能量，将这些跨膜结构域作为通道，通过TMD排出外源性物质，从而将细胞内该物质的浓度降低到亚致死水平[3]。P-gp在肝脏、肾脏、胰腺、结肠、空肠以及大脑均有表达，是体内具有重要生理功能的转运体之一，在内源性或外源性物质的吸收、分布和排泄过程中发挥着关键作用[4]。BCRP最早在乳腺癌MCF-7细胞中被发现，在肿瘤细胞中其表达上调并引起多药耐药[7]，结构如图1b[5]所示。研究表明BCRP不仅在肝小管膜、乳腺、各种祖细胞和干细胞中有生理表达；在生理组织屏障中，包括形成血脑屏障的脑微血管内皮细胞、肠和肾小管上皮细胞以及胎盘绒毛膜中也均有表达[8]。BCRP转运的底物范围广泛，包括尿酸、许多共轭内源代谢物、疏水和两性药物及药物共轭物[9]，米托蒽醌、多西他赛、吉非替尼、阿霉素、伊立替康、拓扑替康和甲氨蝶呤等[10]的活性代谢物也是其底物，因此BCRP的表达及功能变化会显著影响药物代谢、尿酸代谢以及肿瘤治疗效果[11]。MRP是ABC转运蛋白家族的第二个被发现的成员，结构如图1c[6]所示。MRP已被证明可以运输各种中性和阴离子疏水化合物和II期药物代谢产物，如谷胱甘肽和葡萄糖醛酸酯缀合物，介导对多柔比星、依托泊苷和长春新碱等的耐药性。但是普遍观点认为它并不是抗癌治疗的合适靶点，因此针对MRP蛋白开展的研究较少，通常与P-gp/BCRP同时研究。ABC转运蛋白在体内生物屏障上有较广泛的分布，尤其是肠道屏障和血脑屏障，具有调控药物吸收和跨血脑屏障入脑起效的功能，已有研究发现许多中药活性成分对体内屏障的ABC转运蛋白的活性或表达有影响。此外，ABC转运蛋白表达上调导致肿瘤细胞产生多药耐药性是限制化疗药物治疗的关键因素，围绕肿瘤治疗过程的中药-化药合理联用的研究也是目前的热点。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷