糖尿病是心血管疾病最重要的合并疾病，心血管疾病（CVD）是T2DM患者的主要致死和致残病因。
国内外最新指南推荐使用胰高糖素样肽-1受体激动剂、葡萄糖钠转运蛋白2抑制剂这两类药降低T2DM患者的CVD风险。那么，这两类药物究竟发挥什么作用？如何使用？
一、使T2DM心血管收益的一线药：GLP-1RA与SGLT2i
中华医学会糖尿病学分会（CDS）中国T2DM防治指南更新后将治疗策略的重心从「控制血糖」转向「改善心肾结局」，增加了合并ASCVD或心血管风险高危T2DM人群的药物治疗推荐[1]。其建议：
合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌症，都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的胰高血糖素样肽受体激动剂1（GLP-1RA）或葡萄糖钠转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。
同样的，年美国糖尿病联合会（ADA）诊疗标准建议[2]，如果患者患有ASCVD，或有ASCVD的高危风险，或有心力衰竭，或者有CKD，无论基线HbA1c水平如何，可以独立于二甲双胍，直接选用GLP-1RA，或者是SGLT2i，即这类患者不需要先用二甲双胍，再加用GLP-1RA或SGLT2i。
年5月更新的《糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识》也强调[3]，近年来完成的多项心血管结局试验（CVOT）发现：
GLP-1RA和SGLT-2i具有降糖之外的心血管保护效应，故对于T2DM合并CVD患者，若存在二甲双胍禁忌证或不耐受，可选择具有心血管保护证据的GLP-1RA或SGLT-2i作为一线治疗。
T2DM合并ASCVD患者可使用证实有心血管获益证据的GLP-1RA（利拉鲁肽、度拉糖肽）或SGLT-2i（恩格列净、卡格列净）。
T2DM合并心力衰竭患者可优先使用SGLT-2i（达格列净、恩格列净、卡格列净）。
来源：糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识
二、胰高血糖素样肽-1受体激动剂
作用机制：
GLP-1RA通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，抑制胃排空，抑制食欲。
分类：
我国上市的GLP-1RA依据药代动力学分为短效的贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽；长效的利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽和洛塞那肽。
相关作用研究：
GLP-1RA可有效降低血糖，能部分恢复胰岛β细胞功能，降低体重，改善血脂谱及降低血压。GLP-1RA可单独使用或与其他降糖药物联合使用。包括中国T2DM患者的多项临床研究均证实，GLP-1RA能有效改善空腹及餐后2h血糖，降低HbA1c，降低体重。口服降糖药二甲双胍和（或）磺脲类治疗失效后，加用GLP-1RA可进一步改善血糖[1、4-6]。
基于目前已完成的CVOT研究结果，在我国已获批的GLP‐1RA中：
利拉鲁肽和度拉糖肽显示出了心血管保护作用；
利司那肽和艾塞那肽的心血管效应则为中性；
贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏CVOT研究数据。
包括全球例患者的7项大型临床研究荟萃分析显示[7]：
且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加。
因此，GLP-1RA适合伴ASCVD或高危心血管疾病风险的T2DM患者，并且低血糖风险较小。
主要不良反应：
轻-中度的胃肠道反应，包括腹泻、恶心、腹胀、呕吐等。这些不良反应多见于治疗初期，随着使用时间延长，不良反应逐渐减轻。
此外，在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，GLP-1RA降糖效果优于基础胰岛素的复方制剂（甘精胰岛素利司那肽复方制剂iGlarLixi、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液IDegLira）。并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应。
来源：中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南()
三、葡萄糖钠转运蛋白2抑制剂
作用机制：
葡萄糖钠转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）的应用已成为T2DM患者重要的新型口服降糖治疗方法。SGLT-2是肾近端小管中的钠-葡萄糖协同转运体，约90%的尿葡萄糖重吸收由其负责。抑制SGLT-2可以通过促进尿糖排泄来降低血糖。
这种效应在高血糖时最为明显，而在血糖正常时降糖效果则明显减弱。因此，SGLT-2i导致低血糖的风险非常低，除非同时与胰岛素或胰岛素促泌剂同时使用。
目前在欧美已上市的有：
达格列净（dapagliflozin）、坎格列净（canagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）和埃格列净（ertugliflozin），其中埃格列净仅在美国上市。
相关作用研究：
针对T2DM患者开展的大型随机对照研究表明，多种SGLT-2i可以降低已合并ASCVD和/或DKD患者的MACE风险及因HF住院风险。
EMPA-REGOUTCOME[8]、CANVAS[9]、DECLARE-TIMI[10]等研究结果显示：恩格列净、坎格列净、达格列净均可使主要心血管不良事件（MACE）的相对发生风险明显降低。
且现有研究证实，SGLT-2抑制剂在预防和治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）中具有可靠疗效。DAPAHF研究显示无论是否伴有T2DM，达格列净均可减少HFrEF患者心血管死亡或HF恶化的发生风险[11]。EMPEROR-Reduced研究显示，恩格列净可显著降低HFrEF患者主要终点事件发生率，而且无论是否合并T2DM，恩格列净治疗组获益幅度均相同[12]。
此外，在T2DM患者中，坎格列净、达格列净和恩格列净对肾功能有良好的影响。
DAPA-CKD研究结果显示，与安慰剂组相比，达格列净治疗组患者肾功能恶化、肾脏或心血管死亡等主要复合终点事件减少39%，次要终点事件之一的全因死亡率降低31%，而且无论患者是否合并糖尿病，达格列净治疗的获益幅度相同[13]。
SGLT-2i单独使用时不增加低血糖发生的风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风险。
主要的不良反应：
生殖泌尿道感染，多数为轻度到中度感染，抗感染治疗有效[14]。
用法用量：
来源：AHA《降低2型糖尿病患者心血管风险新型疗法的专家共识决策路径》解读:降糖更要护心
四、两者能否联用？
虽然到目前为止，还没有联合使用SGLT-2抑制剂和GLP-1RA对心血管预后影响的研究，但从作用机制和临床疗效来看，SGLT-2抑制剂和GLP-1RA二者的降糖机制具有互补性，非降糖作用具有叠加性，两药联合使患者得到心血管获益也应是合理的。
目前欧洲和美国的T2DM管理指南均有联合使用SGLT-2抑制剂和GLP-1RA的降糖治疗方案推荐。
但我国尚未开展SGLT-2抑制剂和GLP-1RA联合治疗的适应证研究，另外，两种药物的联合应用也可能会增加患者的经济成本。因此，如需二者联用，建议征得患者知情同意[15]。
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dxy.cn参考文献
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