恶液质(Cachexia)是以骨骼肌块持续下降为特征的多因素综合征，其病理生理特征是摄食减少、代谢异常等因素综合作用引起的蛋白质及能量负平衡[1]。恶液质患者骨骼肌块减少、蛋白质代谢异常、血浆蛋白质水平降低的治疗手段有多种，如促进食欲、抑制炎症反应、体育锻炼、促进蛋白质合成、直接补充蛋白质等，其中补充蛋白质/氨基酸（aminoacid，AA）是一个最为直接的治疗手段。本文讨论恶液质患者的蛋白质应用。
01补充蛋白质有效吗？1.1降低死亡率WeijsPJ等[2]年发表了一个前瞻性观察报告：例连续入院的内外科混合ICU机械通气患者，平均年龄（63±16）岁，BMI26±6，非直接测热法指导能量供给，蛋白质供给量最少1.2g/(kg?d)，计算机械通气期间的累积摄入量，Cox回归分析蛋白质+能量达到目标需要量、能量达到目标需要量、蛋白质及能量均未达到目标需要量三种情况下，28天死亡率。发现：蛋白质+能量双达标、能量单达标、蛋白质及能量均未达标三组的能量摄入（实际摄入量/目标需要量%，下同）分别为99%±5%、96%±5%、75%±15%，蛋白质摄入量分别为%±12%、89%±10%、72%±20%。蛋白质+能量双达标、能量单达标的28天死亡风险比（hazardratios，95%CI）分别为0.47(0.31-0.73)、0.83(0.67-1.01)，两者相差非常显著。结果提示：蛋白质及能量双达标可以减少50%的死亡率，而单纯能量达标不能减少死亡率。这个研究虽然是针对危重病患者，但是其结果对恶液质患者有借鉴作用，充分说明了蛋白质达标的重要性。所以，对恶液质患者营养支持时，应该强调蛋白质、能量双达标。
1.2改善蛋白质代谢年BozzettiF等[3]就静脉补充蛋白质/AA是否有益于肿瘤患者的问题进行了研究，他们从Pubmed上收集~年静脉应用AA于肿瘤患者的研究报告，短期代谢研究发现：补充2g/(kg?d)AA（含必需氨基酸，essentialAA，EAA0.5g/(kg?d)），显著改善了严重营养不良患者的蛋白质代谢，整体蛋白质合成（wholebodyproteinsynthesis，WBPS）显著升高；对轻中度营养不良的肿瘤患者补充1.5g/(kg?d)AA（总AA1.25~1.7g/(kg?d)，其中EAA0.5~1.2g/(kg?d)），可以弥补口服摄入不足，使得抗肿瘤治疗继续进行，整体蛋白质分解（wholebodyproteincatabolism，WBPC）保持不变或下降。补充1.4~2.0g/(kg?d)(EAA0.8~1.2g/(kg?d))AA，肌肉蛋白质合成（muscleproteinsynthesis，MPS）保持不变甚至增加；补充1.4~1.7gAA/(kg?d)(EAA0.7~0.8g/(kg?d))，肌肉蛋白质分解（muscleproteincatabolism,MPC)保持不变（没有继续下降）。
1.3提高血浆蛋白质水平DeCiccoM等[4]报告了完全胃肠外营养（totalparenteralnutrition，TPN）对肿瘤化疗患者毒副反应的前瞻性交叉研究，43例肿瘤患者，其中19例营养正常（A组），24例营养不良（B组），两组患者在化疗时分别先后进行13天的TPN（35kcal/(kg?d)，1.4g/(kg?d)AA）或标准口服饮食，A组第一疗程化疗的同时接受TPN，21~28天后进行第二疗程化疗，口服饮食，无PN；B组相反，第一疗程化疗时无PN，21~28天后进行第二疗程化疗的同时进行PN，作者发现，营养正常的患者即使接受TPN，患者的营养参数也没有变化；营养不良的患者，化疗时实施TPN显著提高了前白蛋白、视黄素结合蛋白及氮平衡水平，P0.02；没有接受TPN的患者，其前白蛋白及氮平衡水平显著下降。实验结果说明，营养支持及蛋白质补充只应该局限于营养不良及恶液质的肿瘤患者。
1.4提高抗肿瘤治疗耐受性SikoraSS等[5]观察了营养支持对食管癌患者化疗毒副反应的影响，45例连续入院食管癌患者，手术前接受放化疗，随机分为PN组（n=30，1.5g/(kg?d)AA）及无PN组（n=15），发现：与无PN患者相比，PN组患者实际接受化疗剂量更大，更加接近目标化疗剂量，化疗完成率更高（5-FU86.4%vs68.8%,P=0.02；顺铂90.8%vs78.2%,P=0.05；干扰素α95.4%vs79.8%,P=0.05）。尽管PN组患者化疗剂量更大，但是其化疗毒副反应、手术后并发症及死亡率却没有明显增加。PN组与无PN组比较：血液系统严重毒副（III/IV级）反应为93.3%vs86.6%，P=0.59；胃肠道III/IV级毒副反应为56.67%vs33.3%,P=0.2；手术后并发症51.8%vs61.5%,P=0.73；手术后死亡率7.4%vs7.6%,P=1.00。1.5延长生存时间LundholmK等[6]报道了营养支持及蛋白质补充对肿瘤恶液质患者生存率的影响，例恶液质患者，体重平均下降9%~10%，随机分为口服饮食+家庭肠外营养（homeparenteralnutrition，HPN，总蛋白质1.4~1.7g/(kg?d)，0.8g口服，0.6~0.9g静脉输注）及单纯口服饮食两组，HPN平均治疗46天。意向治疗分析（intention-totreatanalysis）发现，HPN组营养平衡明显改善（P0.03）；实际治疗分析（as-treatedanalysis）发现，HPN组患者生存时间延长（P0.01），能量平衡改善（P0.），体脂增加（P0.05），身体活动能力增强（P0.04）。
02如何补充蛋白质？2.1提高蛋白质（供给量）比例由于肿瘤恶液质的特征是蛋白质减少，所以直接提高饮食的蛋白质比例是自然而然的想法。HoVW等[7]报告了高蛋白喂养对荷瘤小鼠的影响，5~8周龄C3H/HeN小鼠、Rag2M小鼠分别接种鼠鳞状细胞癌细胞（SCCVII）、人结肠癌细胞株细胞（HCT-），分别用三种配方高蛋白（I：碳水化合物15.6%，蛋白质58.2%，脂肪26.2%；II：碳水化合物8.0%，蛋白质69.4%，脂肪22.6%；III：碳水化合物10.6%，蛋白质63.5%，脂肪25.9%）及普通饮食（碳水化合物55.2%，蛋白质23.2%，脂肪21.6%）喂养，他们发现：与普通饮食喂养小鼠相比，高蛋白饮食喂养小鼠肿瘤（鼠肿瘤及人肿瘤）生长缓慢，血糖、胰岛素及乳酸水平均降低，mTOR抑制剂CCI-及COX-2抑制剂塞来昔布试验提示低糖高蛋白喂养具有协同抗肿瘤效应。遗传基因改造的HER-2/neu诱导乳腺癌小鼠喂养试验有惊人的发现：普通饮食喂养组50%小鼠发生乳腺癌，而高蛋白喂养组无一只小鼠发生乳腺癌；普通饮食喂养小鼠只有一只小鼠活到正常的寿命年龄，而高蛋白喂养组50%小鼠超过正常寿命年龄。
2.2补充性肠外营养（SPN）年DudrickSJ等[8]报告用PN成功喂养犬，并获得正常生长发育后不久，年他们的小组又第一次将PN应用于肿瘤患者[9]。早期的PN多数为高热卡的TPN，目前多数为SPN，以静脉输注的方式补充口服不足。HasenbergT等[10]年报告82例无法根治的晚期结直肠癌患者，随机分为口服饮食+SPN及单纯口服饮食两组，两组患者总热卡及蛋白质摄入量相同，作者发现：6周后SPN组体细胞块（bodycellmass，BCM）显著高于对照组，18周后SPN组患者生活质量显著改善，36周后SPN组患者BMI、白蛋白水平显著高于对照组。SPN组患者化疗相关毒副反应显著少于对照组，而生存时间显著延长。
2.3口服营养补充（ONS）恶液质的一个重要特征是肌肉减少，ONS是最为简便的能量及蛋白质补充方法。研究发现，直接口服复方AA，可以明显提高患者的瘦肉组织重量，提高胰岛素敏感性。SolerteSB等[11]将41例年龄66~84岁的老年人随机分为安慰剂及复方AA治疗组，复方AA治疗组补充8gEAA（70.6kcal）/d，每天分两次于10am及5pm口服，持续6~18个月，发现：复方AA治疗组大腿、上臂及躯干组织的瘦肉组织重量明显增加，空腹血糖、血浆胰岛素水平及胰岛素抵抗指数、血浆TNFα水平明显下降，血浆胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）及IGF-1/TNFα比值显著升高。作者认为口服补充蛋白质可以显著提高患者的瘦肉组织重量，其机制与提高胰岛素敏感性及IGF~1促进合成代谢有关。（图1）
03补充什么蛋白质？3.1支链氨基酸（BCAA）肿瘤恶液质患者由于骨骼肌分解，其血浆BCAA水平往往升高，补充外源性BCAA可以达到抑制蛋白质分解、促进蛋白质合成的作用。HunterDC等[12]报告，9例腹腔腺癌患者分别随机先后接受普通TPN（BCAA19%）或富含BCAA的TPN（BCAA50%），两种TPN配方中的总热卡及总氮量相等,采用13C亮氨酸及14C酪氨酸作为示踪剂，发现：富含BCAA的TPN治疗患者，亮氨酸及酪氨酸内流（flux）显著升高，亮氨酸氧化显著增强，酪氨酸氧化显著下降；白蛋白分数合成率显著升高。酪氨酸示踪发现：整体蛋白质合成及降解均显著增强。亮氨酸示踪发现：整体蛋白质合成及降解也增强，但是无显著差异。作者认为：酪氨酸氧化下降（提示蛋白质利用改善）、蛋白质及白蛋白合成增加，说明BCAA对肿瘤恶液质患者有明显的正效应。
3.2水解蛋白众多研究已经显示，与整蛋白相比，蛋白水解物（水解蛋白）更快吸收，更快改善氮平衡。KoopmanR等[13]比较了整蛋白及水解蛋白的消化与吸收情况，10位老年男性志愿者，分别随机先后一次性口服35g酪蛋白（casein，CAS）或酪蛋白水解物（hydrolyzedcasein，CASH），6小时后检测血液及肌肉标本，作者发现：与口服CAS相比，口服CASH后外源性苯丙氨酸出现率（exogenousphenylalanineappearancerate）显著升高（P0.），内脏提取（splanchnicextraction）显著降低（P0.01），血浆AA浓度升高25%~50%（P0.01），肌肉蛋白质合成增加。实验结果提示：口服水解蛋白比口服整蛋白消化、吸收更快，餐后AA可利用度更高，食物蛋白质更多参与肌肉蛋白质合成。
除了吸收更快之外，水解蛋白对肿瘤还有直接的抑制作用。AttaallahW等[14]在动物实验中比较观察了乳清蛋白（wheyprotein，WP）及乳清蛋白水解物（wheyproteinhydrolyzate，WPH）对肿瘤的影响，Wistar白化成年雄性大鼠，以氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）和硫酸葡聚糖钠（dextransodiumsulfate，DSS）诱导结肠癌，在正常饮食、饮水情况下，分别以等氮WP或WPH灌胃，每周2次，连续15周。作者发现，WPH组大鼠体重显著增加，与假处理、肿瘤及肿瘤+WP相比，差异显著，P=0.3。其余各组大鼠体重无显著差异。所有接种AOM及DSS的处理组（肿瘤组，肿瘤+WP，肿瘤+WPH）均有肿瘤生长，所有未接种AOM及DSS的大鼠（假处理、WP、WPH）无一发生肿瘤。肿瘤组、肿瘤+WP组91.9%的大鼠生长肿瘤，肿瘤+WPH组只有33.3%的大鼠生长肿瘤，相差非常显著，P=0.。病理学观察发现：肿瘤组、肿瘤+WP组、肿瘤+WPH组结肠腺瘤的发生率分别为90.9%、63.6%、44%，弥漫性结肠发育异常（diffusecolonicdysplasia）发生率分别为82%、91%、0。结论认为：与乳清蛋白相比，乳清蛋白水解物具有更强的肿瘤预防与抑制作用。
3.3谷氨酰胺谷氨酰胺在肿瘤恶液质患者的作用已经有较多研究。YoshidaS等[15]观察了①荷瘤动物是否存在谷氨酰胺缺乏，②化疗期间补充谷氨酰胺是否可以促进蛋白质代谢，③口服谷氨酰胺是否可以改善放化疗患者的免疫功能及肠道屏障功能。他们用AHA肝细胞瘤细胞（hepatomacells）或吉田肉瘤(Yoshidasar