钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的药理学作用及临床应用进展
来源
中国新药杂志年第30卷第9期作者
赵美，陈莉娜，黄琳，封医院药剂科西安交通大学医学部基础医学院药理学系摘要
钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucoseco-transporter2，SGLT2)在血糖调节中具有重要作用。SGLT2抑制剂除降糖作用外，还可以改善心血管事件，延缓肾脏疾病进展，是一种多效性的新型降糖药。该药半衰期长，适合单次给药，其主要不良反应为泌尿系统和生殖系统感染，安全性好，药物相互作用少。本文从SGLT2抑制剂的药理学、临床应用、安全性、药物相互作用及特殊人群使用进行阐述，以期为其临床合理用药提供参考和借鉴。关键词
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂;药理作用;临床应用_正文_近年来，钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucoseco-transporter2，SGLT2)抑制剂作为一种新型口服降糖药物，在糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病等领域均展现出了良好的临床获益。本文就常用的SGLT2抑制剂的药理学、临床应用进展及安全性等进行综述，旨在为该类药物的临床合理使用提供一定的参考。1
SGLT2抑制剂的药理学及药动学机制
SGLT共有6个亚型:1～6，肾脏主要表达SGLT1和SGLT2这2种［1］。SGLT1位于近端小管S3段内皮细胞管腔面，亲和力高而转运能力低，以钠∶葡萄糖(2∶1)转运葡萄糖和半乳糖。SGLT2亲和力低而转运能力强，位于近端小管S1和S2段，以钠∶葡萄糖(1∶1)转运葡萄糖［2］。SGLT2利用Na+的电化学梯度势能逆浓度梯度转运葡萄糖重新入血，90%的葡萄糖重吸收通过SGLT2完成。糖尿病动物模型和患者均存在SGLT2蛋白表达升高、活性增强和葡萄糖重吸收增多等特点［3－4］，因此以SGLT2为靶点的降糖药应运而生。根皮苷是由苹果树根部提取出的一种黄酮类物质，是SGLT1和SGLT2的天然双重竞争性抑制剂，与SGLT2的亲和力更高，口服后迅速降解，生物利用度低，无法成为理想的降糖药物［5］。通过对根皮苷O和C-葡萄糖配体进行修饰改造形成了一系列SGLT2抑制剂［6］(见表1):达格列净(dapagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)和埃格列净(ertugliflozin)。达格列净是全球首个批准上市的SGLT2抑制剂，对SGLT2的选择性约为SGLT1的倍。坎格列净是在美国上市的第一个SGLT2抑制剂，对SGLT2的选择性约为SGLT1的倍。恩格列净选择性最强，约为SGLT1的0倍以上。这3种药物均已在我国批准上市。其他SGLT2抑制剂包括日本上市的伊格列净(ipragliflozin)，SGLT1和SGLT2双抑制剂索格列净(sotagliflozin)在欧洲批准上市，因其增加糖尿病酮症酸中毒风险，未被美国批准。以达格列净为例，人体口服0．1～mg后胃肠道迅速吸收，与食物同服延缓吸收速度，但并不影响其药理作用［7］。如表2所述，该类药物均为口服制剂，服用不受食物影响，蛋白结合率高，达峰时间短，半衰期较长，多通过肝脏葡萄糖醛酸化代谢，除伊格列净几乎全部由粪便排泄外，多数通过肾脏和粪便排泄［8］。单次和多次重复给药时稳态药动学无明显差别［9－10］，因此临床多推荐晨起服药，小剂量起始，根据血糖等调整至合适剂量。2
SGLT2抑制剂的临床应用进展
SGLT2抑制剂可以单一或联合其他降糖药用于成人2型糖尿病的治疗。年欧洲EMA批准达格列净5mg、索格列净和mg用于超重或肥胖的1型成人糖尿病患者。目前，SGLT2抑制剂的主要药理作用包括:降低血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)、减重、降压、促进尿酸和尿钠排泄、调节血脂(升高低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1和载脂蛋白B)、延缓肾脏疾病进展等，对糖尿病、心血管疾病及肾脏疾病均有不同程度的改善［11］。2．1对糖尿病的作用SGLT2抑制剂促进尿糖排泄，不受胰岛功能和胰岛素抵抗影响，具有胰岛素节省效应［12］。年Hasan等［13］发现该类药物降低HbA1c的效率相近:坎格列净约为1%，达格列净为1.45%，恩格列净为＜1%，埃格列净为1.7%。除了2型糖尿病，非胰岛素依赖性的降糖作用使SGLT2抑制剂成为1型糖尿病的重要辅助治疗方案［14］。SGLT2抑制剂使脂肪分解增强，代谢底物由碳水化合物转变为脂肪，内脏和皮下脂肪减少，是唯一具有降低脂肪效应的口服降糖药［15］。二甲双胍和安慰剂组应用12周后体重分别下降1．7和1．2kg，达格列净为2．5kg。达格列净与二甲双胍联合用药减重效果更明显(联合用药3．3kg，二甲双胍单药1．4kg)［16］。SGLT2抑制剂还能减弱吡格列酮增加体重的作用，并持续保持48周［17］。对肥胖或超重的2型糖尿病患者可以优先推荐使用SGLT2抑制剂［18］。SGLT2抑制剂促进代谢调节的机制主要包括:①激活腺苷活化蛋白激酶(adenosine-activatedkinase，AMPK)，促进分解代谢过程。②抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，增强脂肪分解。③增加血和肝脏成纤维细胞生长因子21表达。④促进脂肪组织中M2型巨噬细胞活化，减轻肥胖相关的炎症反应［19］。2．2对心血管系统的影响SGLT2抑制剂促进尿钠和尿糖排泄，降低心脏前负荷和肺淤血，减轻水肿，因此其有改善心衰的作用。恩格列净是首个被证实降低心血管事件风险的SGLT2抑制剂(降低心血管事件死亡38%，全因死亡率32%，心衰住院率32%)［20］。坎格列净和达格列净等也可以减少主要心血管事件发生［21－22］。SGLT2抑制剂的心血管保护作用还包括降低血压、减少血浆容量、舒张血管等，进而降低心脏后负荷，改善左室重构和射血分数［23］。SGLT2抑制剂降低血压的同时不影响心率，可能与SGLT2抑制剂抑制交感神经过度激活有关［24］。因此，SGLT2抑制剂已推荐用于心衰治疗。SGLT2抑制剂心血管获益的机制包括:①改善心肌能量代谢模式，增加脂肪酸氧化，促进酮体生成，提高能量生成效率［25］。②增加供氧量，刺激肾脏分泌促红细胞生成素，红细胞生成增多，提高血细胞比容，改善氧供。③维持离子稳态，降低钠-氢转运蛋白1活性，减少Na+内流，增加线粒体中Ca2+含量，还可抑制钙调激酶Ⅱ活性，减少肌浆网Ca2+释放，减轻钙超载，改善心肌收缩力［26］。④减轻氧化应激和炎症反应，改善线粒体功能，降低尿酸水平，活化AMPK，对抗氧化应激和炎症反应［27－28］。⑤改善血管功能、减轻氧化应激和炎症反应、抑制交感神经活性等均有助于减轻内皮损伤，改善微循环功能，提高血管弹性［29］。SGLT2抑制剂对血脂也有一定的调节作用，表现为总胆固醇轻度增加或不变，三酰甘油降低或不变，增加低密度脂蛋白胆固醇(5%～10%)、高密度脂蛋白胆固醇(5%～10%)、载脂蛋白A1和载脂蛋白B［30－32］。低密度脂蛋白是心血管疾病的独立危险因素，其升高可能与低密度脂蛋白清除减少、富含三酰甘油的脂蛋白分解增多有关［33］。目前研究提示，与降糖、降压等心血管获益相比，其升高幅度较小，也有研究认为SGLT2抑制剂主要升高大浮力颗粒的低密度脂蛋白胆固醇，大浮力颗粒较少致动脉粥样硬化，未来仍需进一步证实SGLT2抑制剂相关的血脂改变是否影响心血管事件结局。2．3对肾脏的保护作用SGLT2抑制剂主要作用部位在肾脏，初始应用时可能会造成肾小球滤过率下降，引起急性肾损伤［34］。Meta分析发现长期应用SGLT2抑制剂能改善肾脏功能，降低蛋白尿风险，但对肾小球滤过率和尿白蛋白/肌酐比值无明显作用［35］。除糖尿病肾病外，SGLT2抑制剂对IgA肾病和肥胖诱导的慢性肾脏病变均有获益［36］。为期2年的临床试验证实，与格列美脲降糖水平类似时，SGLT2抑制剂明显延缓肾功能减退，表明其肾脏保护效应可能不仅依赖于降糖作用。SGLT2抑制剂改善肾功能的机制与促进尿钠排泄、恢复球管反馈、扩张传入小动脉、降低肾病早期的肾小球高滤过率及肾小管工作负荷、减少耗氧量有关［37－38］。此外SGLT2抑制剂介导的降糖、降压、抗氧化应激、炎症及线粒体功能改善等也参与肾脏保护作用［39］。2．4SGLT2抑制剂的多效性SGLT2抑制剂活化AMPK，抑制炎症反应、氧化应激，降低交感神经张力，调节心肌能量代谢模式和线粒体功能，减轻钙超载，维持离子稳态，减轻纤维化和动脉硬化，改善球管反馈，从而能够调节代谢、降低体重、改善血管功能，发挥在糖尿病、肾脏、心血管领域的多效性。此外，SGLT2抑制剂在免疫调节、自噬等方面的作用也在研究中。3
SGLT2抑制剂的安全性
SGLT2抑制剂单药使用不增加低血糖风险。可能的原因包括:改善胰岛素抵抗、减少胰岛素分泌;SGLT1代偿性重吸收葡萄糖增加，避免过多葡萄糖排泄;促进胰岛α细胞分泌胰高血糖素，使肝脏葡萄糖合成增多［40］。临床上最常见的不良反应为泌尿系统和生殖系统感染，多发生于治疗的24～26周，严重时导致尿脓毒症和肾盂肾炎。绝经期女性和有泌尿系感染病史的患者易感，其增加生殖系统真菌感染风险约4～5倍。美国FDA不良反应事件报告系统发现—年例使用达格列净的患者中有例酮症酸中毒，例使用坎格列净患者有例报告，例恩格列净患者有例报告［41］。年FDA对该类药物提出了严重泌尿系感染和酮症酸中毒的警示。SGLT2抑制剂促进磷酸盐的重吸收，刺激甲状旁腺激素分泌，降低骨密度，有增加骨折的风险，但尚无定论。对拟使用该类药物的高危患者(如高龄、心血管高危风险和低肾小球滤过率)应进行相关评估。FDA分别于和年要求坎格列净说明书中补充增加骨折和下肢(主要是脚趾)截肢风险。对于血尿和膀胱癌病史的患者，达格列净和恩格列净可能诱发肿瘤［42］。伊格列净有皮肤过敏反应报道，可能与其在皮肤分布有关［43］。4
药物相互作用
SGLT2抑制剂基本不通过肝药酶代谢，与酶诱导剂/抑制剂几乎无相互作用。采用Lexi-Interaction软件查询药物相互作用，SGLT2抑制剂与磺脲类如格列美脲或胰岛素合用增加低血糖风险，应减少磺脲类或胰岛素剂量。与格列奈类如瑞格列奈合用也有低血糖风险，应加强血糖监测。SGLT2抑制剂与二甲双胍、阿卡波糖及西格列汀等无明显药物相互作用，已有相关复合制剂或联用方案用于糖尿病治疗。与心血管药物合用时，应注意袢利尿剂、噻嗪类利尿剂均能降低SGLT2抑制剂的治疗效果，抗凝、抗血小板药物等与SGLT2抑制剂尚无相互作用报道。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、舍曲林，抗病毒药利托那韦、索非布韦等增强降糖药物的作用。此外，喹诺酮类具有双向作用，表现为使用初期降低血糖，长期使用则升高血糖，可能与喹诺酮类短期应用时阻断ATP敏感性钾通道刺激胰岛素分泌，长期应用时减少胰岛β细胞分泌颗粒，抑制胰岛素合成有关［44］。SGLT2抑制剂的药物相互作用较少，能够较为安全地与其他降糖药及心血管系统药物联用。5
SGLT2抑制剂在特殊人群中的应用
SGLT2抑制剂代谢物通过肾脏排泄，需要根据肾功能调整药物使用。轻度肾功能损害一般无需调整药物剂量。中重度损害时，低血容量、低血糖、肾衰竭等风险增加，需要减量或避免使用。轻度肝功能损害无需调整剂量，重度肝功能不全时需要个体化评价获益风险比。动物实验表明SGLT2抑制剂能够进入乳汁，可能增加出生缺陷、早产及分娩并发症风险，不建议妊娠及哺乳期使用。常用SGLT2抑制剂特殊人群应用见表3。6
结语
作为非胰岛素依赖型口服降糖药，SGLT2抑制剂具有良好的临床收益。在药动学方面，半衰期长，可每日1次给药，几乎不经过肝药酶代谢，药物相互作用少。药效学上可降低血糖，改善胰岛β细胞功能，还具有降压、减重、降低尿酸和尿蛋白、改善心肾功能等效应。从安全性看，低血糖风险低，泌尿生殖系统感染可能为其主要不良反应。综上所述，SGLT2抑制剂为糖尿病及心肾疾病的治疗提供了新的策略，未来还需要从作用机制、与其他心血管治疗药物的非劣性比较等方面提供更多的研究证据。参考文献
详见中国新药杂志年第30卷第9期免责声明
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