胃肠道黏液对跨膜转运药物的影响及口服药物传递策略研究进展
来源
《中国药学杂志》年2月第57卷第3期
作者
刘欢，梁新丽，蒋且英，陈绪龙，廖正根
江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室
江西中医药大学实验动物科技中心
摘要
胃肠道黏液是胃肠道转运屏障的首要屏障,可阻碍颗粒和药物分子渗透至黏膜组织上皮细胞?对于口服药物的递送,胃肠道黏液是药物必须克服的第一道屏障,蛋白质?多肽等大分子药物,其尺寸大于黏液的网孔无法穿透黏液层?一些与黏液发生物理化学相互作用的小分子药物被困于黏液层中,无法实现快速渗透;被不断分泌和清除的黏液带走的药物同样无法有效的穿透黏液层?因此实现快速有效的黏液渗透对药物的吸收有着重要的意义?
本研究对黏液组成与结构?黏液的物理化学性质?黏液的屏障特性以及改善黏液渗透的药物递送系统进行系统的综述,以期为提高药物的黏液渗透性研究提供理论指导?
关键词
黏液屏障；口服药物；渗透；药物递送系统
_正文
_黏液存在于我们身体的各种湿上皮表面，包括眼睛、鼻腔、口腔、胃肠道、呼吸道和生殖道［１］，其本身是能够交换营养物质、水、气体、激素，同时具有空间阻碍和黏附特性的一种半透性网状物质。黏液对大多数细菌和病原体是不可渗透的［２］。胃和结肠的双层黏液结构保护上皮免受酸、酶和微生物入侵，并且起着润滑胃肠道的作用，保护上皮细胞免受消化过程相关的机械力引起的剪切损伤［３］。此外，通过持续的分泌和脱落，黏液可以快速清除截留在其中的外来颗粒和病原体，从而限制它们向下层上皮细胞的流动。然而，这种有用的黏液屏障也会对药物递送造成挑战，减慢药物透过黏液的速率，甚至阻止药物透过黏液，从而影响药物的有效递送，导致局部或全身吸收不良。
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黏液的组成和结构
1.1黏液的组成
黏液主要是由水?黏蛋白(糖蛋白)?脂质?DNA?非黏蛋白和细胞碎片组成的复杂的水凝胶[4?8],水占黏液成分的90%~95%?黏液组分的动态平衡是复杂和高度相互依赖的,微小的变化会显著改变其理化性质,并可能导致疾病的发生?这种复杂的生化组成,使黏液在上皮细胞上形成致密的黏弹性层,吸附各种各样的粒子,成为药物和其他分子的选择性屏障?黏蛋白是黏液的主要有机成分,是存在于哺乳动物和其他生物细胞表面的高度糖基化的蛋白质?成熟黏蛋白由两个不同的区域组成,分为中央区域和氨基酸区域?中央区域蛋白质骨架富含脯氨酸(proline)?苏氨酸(threonine)和丝氨酸(serine)的串联重复序列,也被称为“PTS”区域[9],且被岩藻糖(fucose,Fuc)?半乳糖(galactose,Gal)?N?乙酰神经氨酸(N?Acctylncuraminicacid,NeuAc)?N?乙酰葡糖氨(N?Acetyl-glucosamine,GlcNAc)和N?乙酰半乳糖胺(N?Acetylgalactosamine,GalNAc)严重糖基化[10]?氨基酸区域位于氨基和羧基末端,有时穿插在“PTS”重复序列之间[11],氨基酸区域被轻度糖基化且富含半胱氨酸(图1)?
1.2黏液的网状结构
黏液网状结构是由黏液蛋白单元之间的二硫化物桥接形成的,黏蛋白通过二硫键聚合连接成高相对分子质量?多分散性大分子(2×~40×),这些大分子相互缠绕和交联(主要通过非共价相互作用)形成一个有组织的网状结构,这个具有选择性的网状过滤器,使黏液能够调节一些微粒和小分子的扩散[13]?Bajka等[14]利用扫描电子显微镜(SEM)观察小鼠肠超微结构,SEM图像表明黏蛋白层之间可能存在“间隙”,允许大于黏液孔径的颗粒通过,并且在更高的放大倍数下,可见黏蛋白孔隙网状结构(图2)?
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