来源：健康界
作者：陶然
尽管经过了几十年的实验室、流行病学和临床研究，乳腺癌的发病率仍在继续上升。乳腺癌仍然是造成女性疾病负担的主要癌症相关原因，在全球范围内，每20名女性中就有1名患有乳腺癌，在高收入国家，这一比例高达八分之一。降低乳腺癌发病率可能需要采取以人群为基础，减少可改变的风险因素的接触，以及采取精准预防的办法，确定风险增加的妇女并针对她们采取具体干预措施，如降低风险的药物。
近期，来自澳大利亚的研究团队就有效预防乳腺癌的重要步骤进行了系统综述，分析了患癌的风险因素，介绍了目前可用的预防措施，评估了降低乳腺癌风险的现有药物及其相关挑战，并概述了寻找更好替代品的研究，最后还讨论了在开发和实施替代药物时需要考虑的优先事项，本文已发表在NatureReviewsCancer上。
临床上，乳腺癌的具体亚型是由其组织病理学表现以及激素受体和生长因子的表达来确定的[即雌激素受体（ER）、黄体酮受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2，也叫ERBB2）]。然而，增加发病率的主要是ER阳性乳腺癌，遗传和非遗传风险因素都会影响乳腺癌的发展。
乳腺癌的两大风险因素
遗传性风险因素◆最常见的突变：BRCA1或BRCA2
年，某些家庭中乳腺癌的高发病率首次被发现，然而，最常见的乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2直到20世纪90年代中期才被发现。BRCA1和BRCA2通过同源重组参与DNA双链断裂的修复，这些基因的遗传突变约占所有乳腺癌的2.5%，只有少数乳腺癌患者有很强的家族史，到80岁时平均有70%的乳腺癌风险。
◆罕见的种系突变
其他高、中度外显率乳腺癌易感基因包括钙粘蛋白1（CDH1；编码E-钙粘蛋白）、PTEN、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶11（STK11；又称LKB1）、TP53、CHEK2、共济失调毛细血管扩张突变（ATM）、尼伯林（NBN）和BRCA2的伴侣和定位子（PALB2），但所有这些基因的种系突变都很罕见。
◆常见单核苷酸多态性（SNP）
其他更常见的低外显率SNP也影响乳腺癌风险。虽然它们各自带来了小的风险，但它们的综合效应，当总结为一个多基因风险评分（PRS）时，可能是实质性的。基于SNP的PRS还可以与其他危险因素结合在风险预测模型中，如乳腺和卵巢疾病发病率分析和携带者估计算法（BOADICEA）和国际乳腺癌干预研究（IBIS），这些研究包括家族史、年龄、遗传和其他风险因素。基于SNP的PRS还可以提高对罕见高、中度外显率基因致病性突变女性的风险预测。
非遗传性风险因素◆初潮年龄：女性月经初潮年龄每早一年，患乳腺癌的相对风险（RR）就会增加5%。
◆更年期的年龄：与平均自然年龄相比，绝经年龄越大，乳腺癌的相对危险度每年增加2.9%。
◆分娩：35岁以前生育可提供预防乳腺癌的长期保护，其中第一次生育年龄尤其重要。如果年龄小于20岁，与无生育妇女相比，长期RR降低70%。随着第一次足月分娩年龄的增加，对同胎的长期保护逐渐减少，35岁以后开始生育的妇女患乳腺癌的风险比未产妇女要高
◆母乳哺育：母乳喂养每12个月，乳腺癌的RR降低约4%，母乳喂养给予的保护不仅限于ER阳性乳腺癌。
图1乳腺癌风险调节因子和人群频率
◆钼靶密度（MD）：测量MD的方法有很多种，对于与乳腺癌风险最相关的测量方法存在争议。乳腺成像报告和数据系统（BI-RADS）是临床上最常用的工具，包括四类（几乎完全脂肪、分散密度、非均匀密度和极高密度）。BI-RADS评估的局限性包括，它提供了密度的粗略分类估计（而不是连续测量），并且取决于读报告者。BI-RADS共有五个版本，年发布的版本包括对先前术语的澄清，以帮助进行风险分层。
图2高、低MD之间的生物学差异
◆超重和肥胖：虽然高BMI指数对绝经前妇女有保护作用，但绝经后妇女患乳腺癌的风险显著增加。
◆缺乏身体锻炼：与BMI介导的风险降低无关，与运动最少的女性相比，中度到剧烈运动与乳腺癌风险降低约20%相关。
◆饮酒：来自护士健康研究的数据显示，每天饮酒5~10g（即每周喝3~6杯酒）的女性患乳腺癌的几率比不喝酒的女性高15%（RR1.15），每天至少饮用30g（即每天至少2杯）的女性患乳腺癌的几率高50%（RR1.50）。
◆生活方式：妇女健康倡议（WHI）饮食调整试验表明，在长期随访（19.6年）中，减少脂肪摄入和增加蔬菜、水果和谷物的消耗，可使乳腺癌风险相对降低5%（HR0.95）。
目前可用的预防措施
患乳腺癌风险较高的妇女有几种降低风险的选择，包括手术、药物治疗和生活方式选择（后者也适用于中等风险的妇女）。
图3英国和美国的乳腺癌预防指南
◆双侧乳房切除术：是降低乳腺癌风险的最有效措施，虽然指导方针建议限制在风险大幅度增加的妇女。目前还没有关于这种干预措施的随机试验，但观察性研究表明，它能降低90%的风险。
◆双侧输卵管卵巢切除术：是降低卵巢癌和输卵管癌风险的有效方法。
◆改变生活方式：改变非遗传风险因素，如肥胖、饮酒和缺乏体育活动，是预防乳腺癌的一个重要组成部分。
◆临床可降低风险的药物：对于那些患乳腺癌风险较高但不愿接受（或希望推迟接受）降低风险乳房切除术的女性，或者风险有所增加但还没有上升到需要手术治疗程度的女性，降低风险药物是一种重要的预防选择。
◆开发新型预防剂：策略之一是通过修改现有药物的剂量和给药系统。
总结展望
迄今为止，世界大多数地区的乳腺癌预防主要侧重于无目标的、以人口为基础的教育干预（如增加体育活动和减少BMI和酒精摄入量），这些仍将是乳腺癌预防的适当组成部分。
然而，仍需系统地瞄准目标，做到精准预防，重要的起点是通过一个系统和准确的方法来评估每个妇女的乳腺癌风险。虽然目前存在风险评估模型，但是其准确性需继续提高。为特定的乳腺癌亚型开发更好的风险评估算法，并在不同种族的人群中得到验证，这是一项优先任务。
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