血压升高可增加卒中、心脏病发作和死亡的风险，因此，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）主张将评估药物对血压的作用纳入药物风险评估。FDA于年5月发布了“药物升压效应评估”供企业用的指导原则草案［1］，提出了有关药物对血压作用上市前评估的建议。年2月，FDA又发布了该指导原则草案的第1次修订版［2］，增加了对药物研究设计的许多细节的建议，还增加了对其评估结果列入药品说明书的具体建议。中国目前还没有类似的指导原则，本文详细介绍该指导原则的修订版内容，期待中国药物研发人员对此予以重视，主动将新药对血压的影响列入药物临床风险研究；也期待药品监管部门制定相应的法规和指导原则。
1 该指导原则前言
该指导原则旨在向申请人提供药物对血压作用上市前评估的建议。众所周知，血压升高可增加卒中、心脏病发作和死亡的风险。因此，在风险评估和产品说明书中，药物对血压的影响是重要的考虑因素。
该指导原则中的建议通常适用于具有全身生物利用度的新药，以及心血管风险较高的新适应症、人群，或新的给药方案导致显著更高或更长时间暴露的已批准药物。
该指导原则修订了年5月发布的“药物升压效应评估”供企业用的指导原则草案。本次修订提供了关于研究设计的更多细节，包括原始文件中未包含的具体统计功效（statisticalpowering）建议。此外，本修订版还对如何将血压升高信息纳入药品说明书的处方信息中提出了建议。
该文件的内容不具有法律效力，不以任何方式约束公众，除非明确纳入合同。该文件仅旨在向公众明确法律规定的现有要求。FDA指导文件包括该指导原则应仅被视为建议，除非引用了具体的监管或法定要求。在FDA指导原则中使用“should”一词是指建议或推荐，而不是规定。
2 该指导原则出台的背景
多个来源的数据表明收缩压和舒张压升高可增加心血管风险。流行病学证据表明随着血压升高，卒中、心脏病发作和死亡的风险都无例外地增加；即使是几毫米汞柱（mmHg，1mmHg＝0.kPa）也可能与临床风险相关。MacMahon等［3］在9项主要前瞻性临床观察研究中，评价了舒张压与卒中和冠心病（coronaryheartdisease，CHD）事件（定义为非致命性心肌梗死和CHD死亡）发生率之间的关系。舒张压降低5.0、7.5、10mmHg分别与卒中减少34%、46%、56%以及冠心病减少21%、29%、37%相关。值得注意的是，在评价的整个舒张压范围（70～mmHg）内，包括被视为正常水平，与舒张压特定下降相关的风险相对降低是相似的。当舒张压的最高风险类别（大于或等于mmHg）与最低风险类别（小于或等于79mmHg）相比较时，卒中的风险大约高出10～12倍；冠心病的风险约高出5～6倍。
收缩压升高产生的心血管风险增加是潜在心血管风险的函数。10年动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）事件风险模型的汇集队列（pooledcohort）方程可用于描述较高收缩压对发生ASCVD事件（定义为冠状动脉性死亡或致命性卒中的发生，或非致命性心肌梗死或卒中的首次发生）风险的影响［4］。FDA绘制的风险图显示收缩压长期升高（1～7mmHg）患者ASCVD事件的预期增加，这些患者的风险在3个风险水平（低或临界、中等、高）内［5］。
抗高血压药物对照试验的结果表明，在其他因素（如低密度脂蛋白胆固醇升高或吸烟状态）的所有风险水平的人群中，降低血压导致卒中和心血管性死亡率降低。使用抗高血压药方案维持血压下降，可持续降低卒中和心血管性死亡率，但对非致命性心肌梗死的影响不太一致，见表1。此外，对心血管性结局的有益作用，在相对较短的时段内（0.5～1年）出现，这表明血压升高的风险也可能相对迅速地增加［6-7］。例如，在老年人收缩期高血压项目（systolichypertensionintheelderlyprogram，SHEP）［8］中，在1.5年内（或许更早），卒中率明显降低，欧洲老年人高血压工作组（EuropeanWorkingPartyonHighPressureIntheElders）的试验结果也类似［9］。
表1所示的降低血压与卒中和心血管性死亡率降低之间的关系，已在多种抗高血压药（包括利尿药、利血平、肼苯哒嗪、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂）的结局研究中观察到。FDA与心血管和肾脏药物咨询委员会（CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee）认为这一关系已经充分确立，可以得出结论，所有抗高血压药物都应该在说明书中列入心血管风险降低的声明，即使一种药物尚未在心血管结局研究中进行评估（参见“高血压适应症：药物说明书的心血管结局声明”供企业用的指导原则［10］）。该指导原则当前表明无论血压升高的机制如何，药物引起的血压升高都可能有类似的有害效应。
这一假设得到下列观察结果的支持：一些能持续升高血压的药物（如罗非昔布、西布曲明、托彻普、塞来昔布）与心血管不良反应有关。根据这些发现，可以合理地预期长期使用血压升高的药物［通过动态血压监测（ambulatorybloodpressuremonitoring，ABPM）或临床测量血压］可增加心血管风险，以及与基线风险、基线血压、治疗持续时间和血压升高幅度相关的风险绝对增加。
尽管几乎每个药物开发方案都有一些血压效应评估，但用于评估血压的方法并不一致，也并不总是充分的。因此，在一些药物开发方案中，可能无法可靠检测到与药物风险相关的血压小幅升高。
数个因素可影响血压效应对获益-风险评估的重要性，包括血压升高的幅度、正在治疗疾病的严重性、药物对疾病的作用、最有可能使用药物的患者群潜在的心血管风险、不升高血压的其他有效疗法的可用性、可用于缓解血压作用的策略以及药物治疗的预期持续时间。
对于升高血压的药物，不同患者亚群的血压效应可能存在差异，正如不同亚群对降压治疗的反应可能存在差异一样。描述这种差异很重要。
3 拟短期用药与长期用药的血压评估
一种药物是拟短期使用还是长期使用是决定临床试验期间如何评估血压的重要因素。
3.1 拟短期使用的药物
几乎没人担心对血压影响小的药物的短期使用，因为短期内血压升高的心血管风险似乎没有意义。FDA对持续时间不到12周（大多数更短）的安慰剂对照高血压试验分析，未发现安慰剂组心血管事件风险增加［11］。然而，即使是短期使用的药物，血压的大幅升高也令人担忧。因此，一般来说，建议在常规研究随访期间采用临床血压测量，仔细评估血压（见第“4.2”节）。
3.2 拟长期使用的药物
当药物长期使用时，人们更担心它对血压的影响。与血压相关的风险是持续作用并且血压的持续升高与心血管事件风险的长期增加相关。因此，药物引起的血压持续升高，即使很小也会产生这种后果。因此，申请人应该对任何长期使用的药物进行全面的血压评估。FDA建议在这种评估中采用ABPM，因为ABPM能够检出较小但可能相关的血压效应。ABPM还可评估24h内的效应，这比单一时间点的评估信息更丰富［12］。
4 血压评估的类型
4.1 临床血压测量
临床血压测量可用于3个目的：评估短期使用药物的效应；描述升高血压药物的剂量或暴露-反应关系；以及作为整体安全性评估的一部分，以识别血压大幅升高的患者。
收集所有受试者在基线（给药前）、多次随访（试验结束前至少2次随访）、间隔给药的间隔期结束（低谷测量、给药前）和试验药物或活性代谢物峰浓度时的坐姿血压3次测量值，可提高临床血压测量的准确性。每次测量血压应使用同一只手臂，间隔1～3min测量。对于包含特定血压范围或临界值的入选标准的研究，应获得单独的用药前测量值；筛选测量不应用作基线。
如果早期小规模研究中，临床血压测量没有检出较大的血压效应，FDA建议拟长期使用药物进行ABPM研究。
4.2 推荐使用ABPM
FDA建议对拟长期使用药物采用ABPM，而不是常规临床血压测量，因为ABPM可提供全天更准确的血压测量。
数个因素影响检出血压微小变化的能力。首先，血压在1d中自然变化（日变化），也可随着饮食、活动和应激反应的变化而变化，包括测量血压的应激（白大衣高血压）。除了这些真实的血压变化外，临床血压测量还与测量误差有关（如校准误差、听诊不当、数据舍入）。考虑到这些变化，使用少量测量值评估血压可能无法可靠地检出血压的微小、但可能风险相关的升高。此外，夜间血压升高最近被认为是心血管风险的一个重要预测因素［13-14］。
与临床血压测量相比，ABPM的优点包括：可评估24h内的血压效应；可深入了解夜间血压反应；可更准确地测量个体一整天的血压；可编程在指定时间收集的测量值，或在24h内捕获标准化的测量时间表；没有潜在的研究者偏倚，包括向上或向下的倾向。
5 拟长期用药研究设计的血压评估
5.1 对照组
少于12周的ABPM研究表明，安慰剂几乎没有变化；是否包括安慰剂组可能取决于许多因素［15］。例如，血压随时间的变化可能掩盖药物效应，因此在持续时间较长的研究中纳入安慰剂组是可取的。当药物治疗以外的设计因素（如生活方式的改变）可能影响血压时，安慰剂对照组也是可取的。
通常不需要阳性对照，但可以提供有用的信息，如果试验药物是已知升高血压的化学药品或治疗类别的化合物。将同一类别药物作为阳性对照，可以用于比较具有适当样本量和统计功效的药物之间的血压效应。
5.2 人群
ABPM研究应在正在开发药物的患者群中进行，无论是在定向研究中，还是作为已在进行的其他目的的更大研究的一部分。该研究也可在相关患者群中进行，其特征与预期目标患者群体相似（即有相似的人口统计学和具体疾病特征）。
5.3 研究设计
一般来说，用双侧95%置信区间的上限，假设实际效应为0mmHg，该研究应该能够排除24h平均收缩压升高3mmHg。这种升高将导致基线时中高心血管风险患者中每名患者年增加0.5～1次心血管事件（图1）。申请人和审评部门应考虑在选择合适的效应时，排除患者的潜在心血管风险和药物的感知益处。
FDA通过将ASCVD风险模型应用于—年国家健康和营养检查调查收集的每个受试者（年龄≥30岁）的人口统计学、生命体征和实验室数据，并计算每例受试者收缩压升高1mmHg后的ASCVD风险，创建了图1。横坐标为“收缩压升高/mmHg”，纵坐标为“ASCVD事件10年风险增加/%”。实线是ASCVD风险增加的中位数，阴影区域代表每个风险类别［5］中第5个和第95个百分位的ASCVD风险增加。
英文图注为ASCVD风险类别，从左至右依次为低或临界、中等、高，其判定依据如下。低或临界：ASCVD事件10年风险＜7.4%（n=），中等：ASCVD事件的10年风险为7.5%～19.9%（n=），高：ASCVD事件的10年风险≥20%（n=）。
在基线和治疗期间，应使用ABPM，在24h内至少每小时测量2次血压，以评估总体效应；只有在药物对血压达到稳态效应后，才能进行治疗期测量。Meta分析表明，抗高血压药治疗4周后才能观察到最大效应，据此，FDA建议ABPM试验至少持续4周［16］。
一般来说，申请人应提交结果的24h平均值，以及白天（清醒）和夜间（睡眠）的平均值。根据作用机制和药物的预期药动学和药效学特性，确定其他提交资料可能是合适的。结果可能表明，血压升高与药物浓度暴露有关，而药物浓度暴露又可能与剂量和给药间隔有关。申请人应在适当的时间点收集药动学样品，以证明治疗的依从性，并探索血压升高与药物暴露的关系。
如果药物升高整个患者群的血压，申请人应获得关于药物对潜在更大血压效应的相关人群亚群的额外信息，如适用（如先前存在高血压的患者、肾功能受损的患者、心血管风险增加的患者、老年患者）。
6 监管风险评估
药物引起的血压大幅升高与所有药物有关，即使拟短期使用的药物。当药物拟长期使用时，血压较小的持续升高，即使几毫米汞柱都要