ATM(Ataxia-telangiectasiamutatedproteins)是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是DNA损伤应答(DDR)的关键调节因子。ATM是位名副其实的“指挥官”，在DNA双链断裂(DSB)中，参与细胞周期检查点维护、DNA损伤修复和端粒维护等，在调节细胞对DNA损伤的反应中发挥重要作用。ATM的激活在阻碍肿瘤发生、代谢综合症和神经退行性疾病中起重要作用。
被激活后都变成单身
ATM属于PI3K样蛋白激酶(PIKKs)家族，PIKKs家族包括了几种和DNA修复和损伤信号相关的酶：ATM、ATR和DNA-PKcs。PIKKs的四个蛋白质结构域是保守的，包括FRAP-ATM-TRRAP域(FAT)、激酶结构域(KD)、PIKK调节结构域(PRD)和FAT-C末端结构域(FATC)。
在生理条件下，ATM通常作为同二聚体(非活化状态)主要存在细胞核中，被激活后，“相拥而眠”的ATM变为单体。发生DSB后，异源三聚体MRE11-RAD50-NBS1(MRN)复合物与dsDNA末端结合，介导了ATM招募到DSB位点，这个过程中伴随着ATMSp位点自磷酸化和ATM单体化，ATM与MRN复合物的NBS1组分结合，以及ATM的蛋白激酶活性和底物亲和力的增加。ATMSp、ATMSp和ATMSp这些位点的自磷酸化作用也有助于ATM的单体化，另外，其单体化还依赖于通过KAT5/Tip60组蛋白乙酰转移酶乙酰化(Ac)作用形成ATMKac。
图1.ATM的激活[3]
ATM与DSB关系大揭秘
DNA损伤引起特定的传感器蛋白与ATM、ATR和DNA-PKcs相互作用，从而导致这些蛋白激酶的激活并被募集到受损部位。
ATM是DSB反应的主调节器，被MRN复合物完全激活后，原本静止的ATM变成一个“贪婪”的磷酸化机器。ATM能磷酸化多个底物蛋白上的丝氨酸/苏氨酸-谷氨酰胺基序(S/T-Qmotifs)。ATM通过磷酸化下游多种蛋白，包括p53、Chk2、BRCA1、RPAp34、H2AX、SMC1、FANCD2、Rad17、Artemis和Nbs1等，启动信号级联，参与细胞周期检查点控制、凋亡反应和DNA修复等。
图2.DDR级联反应和ATM[7]
ATM与细胞周期：是缘是劫？
通过电离辐射(IR)或其他手段诱导DSBs后，ATM直接磷酸化p53S15、CHK2T68和MDM2S三个蛋白参与p53功能和水平的调控，CHK2激酶被ATM激活后，又反过来磷酸化p53S20，这一磷酸化事件和MDM2的磷酸化可能都会抑制MDM2与p53的结合，导致p53蛋白水平的升高，p53转录水平升高又诱导p21的表达抑制CDK2，从而触发G1/S检查点，发生周期G1期阻滞。
被激活的ATM也磷酸化了MRE11-RAD50-NBS1-BRCA1复合体中的NBS1，这条途径诱导了S期阻滞。此外，被ATM磷酸化并激活后的CHK2也可能通过磷酸化BRCA1或NBS1参与该通路。S期检查点的调节很复杂，涉及多种途径。
图3.ATM在细胞周期检查点中的作用[5]
ATM的激活还会触发G2/M检查点，诱导G2期的阻滞。ATM磷酸化CHK2、CHK2，CHK2和CHK2再磷酸化各自的关键底物蛋白质磷酸酶CDC25A和CDC25C，并抑制它们的功能，使CDC25A无法激活CDK2和促进S期的进程，而CDC25C无法激活CDC2和促进从G2进入有丝分裂的进程，从而造成S期或G2期阻滞。
一方面，ATM的激活阻滞了细胞周期进程，并通过磷酸化多种底物来启动DNA修复。另一方面，如果DNA损伤无法修复，细胞将走向凋亡，以维持机体正常的生命进程。在癌症中抑制ATM，使ATM-CHK2和ATR-CHK1途径失活，能诱导肿瘤细胞对放射疗法和化学疗法敏感。
ATM被视为细胞对DSB响应的中央控制器，在多个功能领域发挥着至关重要的作用，靶向ATM的研究对抗癌药物的开发有着重大的意义。
相关化合物
CGK有效的ATM/ATR抑制剂，用于癌症研究。
AZ32口服可利用的，可穿透血脑屏障的ATM抑制剂，IC.2nM。在细胞中抑制ATM，IC50为0.31μM。
CP-可逆的ATM抑制剂，IC50值为4.1μM，对PI3K，PIKKs家族其他蛋白没有作用。
Ro90-抑制ATM磷酸化和DNA修复。
缩写：ATM:Ataxia-telangiectasiamutatedproteinsA-T:Ataxia-telangiectasiaFATdomain:FRAP-ATM-TRRAPdomainKD:KinasedomainPRD:PIKK-regulatorydomainFATCdomain:FAT-C-terminaldomainIR:IonizingradiationDSB:DoublestrandbreaksPTMs:Post-translationalmodificationsDDR:DNAdamageresponseATR:AtaxiatelangiectasiaandRad3-relatedDNA-PKcs:DNA-dependentproteinkinasecatalyticsubunitPIKKs:Phosphatidylinositol(PI)3-kinase-likekinases
参考文献1.J-HLee,etal.ActivationandregulationofATMkinaseactivityinresponsetoDNAdouble-strandbreaks.Oncogene.Dec10;26(56):-8.2.MeiHuaJin,etal.Arepairincancer.PharmacolTher.Nov;:.3.TanyaTPaull.MechanismsofATMActivation.AnnuRevBiochem.;84:-38.4.AndrewNBlackford,etal.ATM,ATR,andDNA-PK:TheTrinityattheHeartoftheDNADamageResponse.MolCell.Jun15;66(6):-.5.Kastan,M.B.,etal.THEMANYSUBSTRATESANDFUNCTIONSOFATM.NatureReviewsMolecularCellBiology..1(3),-.6.KKKhanna,etal.ATM,acentralcontrollerofcellularresponsestoDNAdamage.CellDeathDiffer.Nov;8(11):-65.7.Shiloh,Y.,etal.TheATMproteinkinase:regulatingthecellularresponsetogenotoxicstress,andmore.NatureReviewsMolecularCellBiology..14(4),-.8.YosefShiloh,etal.TheATM-mediatedDNA-damageresponse:takingshape.TrendsBiochemSci.Jul;31(7):-10.9.AnikaMariaWeber,etal.TargetingATMpathwayfortherapeuticinterventionincancer.PharmacolTher.May;:-38.