本期给大家分享一下近年来公认的超级抗氧化剂——麦角硫因。
注：上期“肌肽与脱羧肌肽的抗氧化与抗糖化机理”中阐述抗糖化作用主要是β-丙氨酸的那个胺基起作用，但后来经过反复思考和查阅相关资料，可能共轭的咪唑基团电子云密度更大，理论上亲核作用更强，所以咪唑基团才是主要的抗糖化基团，但也不十分确定（没有通过实验去验证），欢迎大家提出宝贵的意见。
“麦角硫因”
麦角硫因（L-ergothioneine简称EGT）近几年大火，其神奇的功效，高昂的价格，让大多数品牌趋之若鹜，但这其实是一个发现了很久的物质。
该篇文章主要介绍一下麦角硫因的历史，以及它的功效原理，并不去分析其实际使用以及相关品牌，观点不一定正确，若有疑问，可以随时交流。
年，Tanret从麦角（感染麦子的一种真菌）中分离出一种含硫的化合物结晶，命名为麦角硫因，该物质有旋光性。后来人们陆续从各种菌菇、植物、动物血液中发现了这个物质的存在，并且在某些动物组织中具有相当高的浓度，事实上最开始提取麦角硫因大多是以猪血为原料的。
这个物质自从发现以来，其独特的性质吸引了研究员一个多世纪，后来证实这种广泛分布的硫酮仅由非酵母真菌、分枝杆菌和蓝藻合成，高等动植物并没有办法合成这个物质。但在大多数豆科植物的种子、谷物、动物的血液和其它组织中都发现了该物质的存在，在人体组织比如血液、晶状体、肝脏、骨髓、精液中同样有相当量的麦角硫因。原来，这是因为植物通过吸收土壤中的细菌和真菌合成的麦角硫因进入组织，而动物通过饮食摄入而富集。
年的时候，Barger和Ewins研究了它的结构，是一种巯基组氨酸的甜菜碱（结构见图1）。它有两种互变结构，在生理pH条件下，主要以硫酮结构（左边）存在，而硫酮比硫醇稳定的多。
看到这个结构，科学家们立刻想到了另外的几个重要的具有生理活性的化学物质，谷胱甘肽（GSH）、组氨酸和甜菜碱。谷胱甘肽是人体内非常重要的一种硫醇抗氧化剂，组氨酸是大多数蛋白质的活性基团的氨基酸，甜菜碱是非常重要的渗透调节物质，当然对人体的功效非常重要。
事实上，在发现它之后的几十年里，科学家们对比了麦角硫因和这几个活性成分对细胞的各种作用，但结果却与人们的预想差距比较大，麦角硫因既不能代替组氨酸，对机体的抗氧化作用也无法和谷胱甘肽相比，另外也没有甜菜碱的保湿和促脂吸收功能。人们甚至一度认为麦角硫因对人体是惰性的。直到年，确定了麦角硫因的转运蛋白OCTN1。
图2麦角硫因通过OCTN1蛋白进入细胞膜或线粒体膜
麦角硫因是一种不透膜的物质，需要特定的转运蛋白才可以进入细胞内，OCTN1蛋白最初发现是一种有机阳离子转运体，协助转运肉碱（转运脂肪酸）、乙酰胆碱，对麦角硫因具有极高的亲和力。OCTN1转运蛋白分布在不同的组织细胞膜上，以肾脏、气管、骨髓、骨骼肌等上比较多。另外线粒体上含有这个蛋白，主要是为了转运肉碱，协助脂肪酸进入进入线粒体中氧化。所以麦角硫因是可以进入线粒体内起到抗氧化作用的物质，而且非常容易。
麦角硫因和谷胱甘肽一样，是一种硫醇，但是谷胱甘肽非常不稳定。而麦角硫因在中性和碱性水溶液中一般以硫酮的形式存在，能够抵抗自身氧化。只有在在H2O2、Cu2+、低pH等条件下才会被氧化成二硫化合物。由于麦角硫因含有咪唑基团，也含有巯基，自然也和谷胱甘肽一样，具有很好的抗氧化作用。
有大量的证据证明，麦角硫因具有强大的抗氧化作用，可以保护细胞功能。对体内麦角硫因分布测试表明，该化合物优先积聚在易发生高水平氧化应激和炎症的器官、细胞和分泌物中，如肝脏、肾脏、红细胞、晶状体和精液。另外通过沉默OCTN1蛋白，耗尽细胞的麦角硫因，导致线粒体成分的氧化负荷增加，线粒体DNA损伤。敲除OCTN1基因的小鼠更容易受到氧化应激和死亡。
还有大量的实验证实，麦角硫因是一种强大的羟基自由基、次氯酸、单线态氧的清除剂，能保护DNA、线粒体免受伤害，见图3。
图3：麦角硫因（ET）抵抗自由基，保护DNA、线粒体的示意图
KKDong等人对比了麦角硫因和艾地苯醌、辅酶Q10（结构见图4）的抗氧化效果。我们知道辅酶Q10是人体自身可以合成的一种非常重要的抗氧化剂，也是线粒体主要的抗氧化剂之一（辅酶Q10不稳定，市场上的辅酶Q10大多是包裹的产品，主要作用对象是线粒体，但是否能导入线粒体可能要打问号。在医药领域会通过强阳离子如三苯基磷阳离子来促进与线粒体膜的吸附，化妆品中主要通过卵磷脂提高膜吸附的效率。）艾地苯醌是辅酶Q10的同系物，作用于线粒体，加强有氧呼吸和线粒体活性。
图4.艾地苯醌（左）和辅酶Q10（右）结构
在该文章中，作者培养了皮肤成纤维细胞和表皮角质形成细胞，并证实了成纤维细胞上有OCTN1蛋白的表达。这为麦角硫因作用于皮肤提供了前提条件。实验发现麦角硫因是一种比辅酶Q10或艾地苯醌更强大的抗氧化剂，它在直接清除自由基和保护细胞免受紫外线诱导的ROS方面的效率相对更高，见图5。
图5.紫外照射后，L-麦角硫因和艾地苯醌对细胞过氧化物的清除率
当然，麦角硫因只能被成纤维细胞吸收肯定是不够的，成纤维细胞位于真皮层，表皮细胞是否含有OCTN1蛋白呢？年，MarkovaNG用成人皮肤表皮细胞测试，OCTN1蛋白在表皮层强烈表达，具体表现在基底层和颗粒层比较多，而在棘层相对较少。相对而言，真皮层表达较少。因此，皮肤中主要的细胞类型都可能具有麦角硫因转运的能力，又为我们的化妆品应用提供了重要的支撑。在文章中，作者验证了麦角硫因能在表皮和表皮角质形成细胞中积累，并通过降低ROS水平、维持细胞活力和消除对大量细胞凋亡反应的需要来保护它们免受模拟日光损伤。因此作者认为麦角硫因及其受体/转运蛋白可能是皮肤抗氧化防御系统的组成部分之一。
FranzoniF在测试中对比了麦角硫因（EGT）、谷胱甘肽（GSH）、水溶性Ve（Trolox）、尿酸分别在超氧自由基、羟基自由基、过氧亚硝酸自由基的抗氧化性能，显示麦角硫因都有更高的效率，见图6。
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图6.麦角硫因与谷胱甘肽、水溶性Ve、尿酸对各自由基清除率的对比
（TOSC：totaloxyradicalscavengingcapacity，总氧自由基清除率）
以上只是列举了少数证明麦角硫因作用的文献，事实上，在这一个世纪，有数百篇文献一直在研究麦角硫因的作用，图7展示了人们研究麦角硫因可能的作用。
图7：麦角硫因在体内的可能作用和相互作用。黄色是抗氧化，蓝色是辐射防护，绿色是抗炎，橙色是治疗疾病方面作用。
这么多的文献证明麦角硫因具有优秀的抗氧化作用，那是否真的如此呢？
很可惜的是目前上面的文献都是体外实验得到的数据，还没有人体试验数据来证明麦角硫因是否真的能在体内起到抗氧化作用。由于麦角硫因跨膜属于单向转运，只出不进，又有极长的代谢周期，缺乏麦角硫因也并未造成严重的后果，也没有数据表明麦角硫因在正常的情况下充当了抗氧化剂的角色。有文献认为前面麦角硫因对活性氧的有效性观察结果主要是在非生理条件下，而且使用了较高的浓度，而结果表明，谷胱甘肽依然是细胞中主要的抗氧化硫醇，麦角硫因并不能与之相比。
当然我们从结构上分析，麦角硫因具有很强的金属离子络合能力，现已证明麦角硫因与二价金属阳离子能形成配合物，包括Cu2+、Hg2+、Zn2+、Cd2+、Co2+、Fe2+和Ni2+，其中最稳定的是铜离子（见图8）。络合金属离子也能避免金属离子催化产生自由基。但Ey发现麦角硫因仅对铜离子诱导的毒性表现出细胞保护作用，但远不如谷胱甘肽有效，表明麦角硫因并不参与细胞内抗氧化硫醇防御。
图8麦角硫因铜络合物
“最终结论”
目前麦角硫因真正的生理作用还未明确，但已证明EGT在体外和体内具有多种抗氧化和细胞保护作用，新的文献已经在从源头研究麦角硫因在生产者（真菌）中的合成路径与代谢，我们期待有一天能真正弄明白这个原理，这也是人类不断追求的意义。
另外麦角硫因具有手性，天然产物都是L构型，早期合成的多为消旋体，目前已有技术合成天然构型的产品，虽然并未有数据表明麦角硫因有毒性，但在实际应用过程中，一定浓度的麦角硫因可能具有刺激性和生殖毒性（斑马鱼实验），所以不论从安全还是性能方面来看，选择天然发酵来源会更保险。