前言
自年爆发严重急性呼吸系统综合症（SARS）以来，已经过去了17年，但至今仍没有治疗方法。而近几年来，中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的肆虐对人类构成了相当大的威胁，但很明显，迄今为止，仍然没有有效的抗病毒药物。肠病毒也是广泛存在人体的一种致病病毒，感染其中一些病毒会导致严重后果，例如EV-D68可引起脊髓灰质炎样疾病，EV-A71可导致无菌性脑膜炎、脑炎、肺水肿、病毒性心肌炎和急性水疱性瘫痪。肠病毒比冠状病毒引起临床疾病的频率要高得多，因此靶向两个病毒家族的策略在商业上可行。
虽然肠病毒与冠状病毒在基因组大小、形态上非常不同，但是这两类病毒的主要蛋白酶类型非常相似，它们在肠病毒中是由基因组的3C区域编码的（因此蛋白酶称为3C）。在冠状病毒中，非结构蛋白5（Nsp5）是主要的蛋白酶（M）。与肠病毒3C相似，在大多数情况下它是半胱氨酸蛋白酶，因此也被称为“3C样蛋白酶”（3CL）。基于两种蛋白酶在底物P1位置对Gln的高度保守性以及仅保留少量氨基酸残基（如Gly，Ala或Ser）的特性，研发冠状病毒和肠病毒广谱抗病毒化合物就成为了一种可能。此外在已知的人类蛋白酶的底物裂解位点中，几乎没有针对Gln的特异性，这也将大大降低这类抗病毒药物对宿主细胞的毒性。
基于之前对SARS-CoVMpro，HCoV-NL63Mpro和CVB33Cpro的晶体结构研究，作者发现α-酮酰胺结构化合物具有P1位置适配性。此外，在这一系列研究中还发现SARS-CoV-2与SARS-CoVMpro的氨基酸序列具有96％的同一性（98％相似），因此本文报道的所有抑制SARS-CoV的结果也很可能适用新病毒SARS-CoV-2。
最初作者设计合成了化合物11a，其在P3位置带有一个肉桂酰基N-帽，在P2上带有一个苄基，在P1上带有谷氨酰胺内酰胺（Gln内酰胺），在P1上带有苄基。该化合物对重组SARS-CoVMpro表现出良好至中等的活性。
晶体结构表明，11a的P1苄基和P3肉桂酰基帽的还有进一步提高的空间，于是作者合成化合物11b-11l；然而，与化合物11a相比，它们都没有表现出对大多数重组蛋白酶更好的抑制活性。因此，尽管可能还有进一步改进的余地，但作者仍决定保留P1=苄基和P3=肉桂酰基的原始设计，并着重改善P2取代基。在对P2苄基进行极性、疏水性、柔性、长度等一系列修饰之后，作者得到最优的化合物11u，如下图所示，11u在各个病毒感染的细胞中均表现出了很好的抑制活性，同时用该化合物的初步药代动力学测试也未显示出毒性问题（文中未展示）。
总结
笔者认为，抗病毒药物研发的难点在于病毒独特的结构，而本文作者基于两种病毒独特的相似性保守结构并以蛋白晶体结构为手段研发了广谱抗病毒药物候选化合物，并且在如今SARS-CoV-2的大流行性背景下，冠状病毒的广谱抗病毒疗法的重要性不言而喻。
参考文献：
LinlinZhang.αKetoamidesasBroad-SpectrumInhibitorsofCoronavirusandEnterovirusReplication:Structure-BasedDesign,Synthesis,andActivityAssessment,J.Med.Chem.(doi.org/10./acs.jmedchem.9b)