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非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，俗称脂肪肝）的进展形式，与肥胖和代谢紊乱密切相关，正在成为晚期肝病最重要的病因。NAFLD尚无针对性疗法，主要是控制病因，包括肥胖、血压、血脂、血糖代谢异常，也尚无获批的NASH疗法。目前有很多NASH药物正在开发中。
近期发表于消化领域知名期刊Gut的综述文章中，研究人员从多个层面讨论了NASH的热点话题、当前疗法发展以及挑战，包括疾病诊断、生物标志物和疾病鉴别、生活方式干预、在研疗法（进入临床2期和3期阶段的疗法）、NASH与癌症的相关性等，旨在推动新型疗法的开发。药明康德内容团队对上述内容进行整理，以餮读者。
截图来源：参考资料[1]
NAFLD/NASH的诊断和评估
NAFLD是一种由脂肪毒性、胰岛素抵抗以及炎症和免疫通路激活驱动的复杂疾病，与代谢紊乱密切相关。此外，越来越多的证据表明，肠道微生物群与胰岛素抵抗和NASH的发展之间存在联系。
就NASH组织学来说，临床、生化或影像学检查不能区分NASH和单纯脂肪变性，肝活检仍是NASH诊断的参考标准。肝活检也可用于评估疾病的严重程度和发展阶段。
此外，诊断和评分是NAFLD评估中不同且独立的步骤。
病理学家使用两种主要的评分系统来评估NASH肝活检。这两种评分系统不可互换，即：
NAS（NAFLD活动评分），将脂肪变性程度、肝细胞气球样变和小叶炎症的评分相加，得出0~8分。NAS不是诊断性的，旨在测定组织学变化，目前主要用于临床试验。纤维化通常被认为是疾病活动的结果，一般不包括在活动评分中。
脂肪变性、活动度和纤维化（SAF）评分，根据气球样变和小叶炎症分别评估脂肪变性和活动度，从而通过算法将结果分类为NAFLD或NASH。
不过，虽然肝活检是NASH诊断的参考标准，但其作为治疗应答评估的主要工具还存在争议。与此同时，纤维化分期仍然是一个重要问题；在临床试验中，纤维化的发展可能是监测最相关的组织学终点，但标准分期系统不够完善。此外，NASH诊断可以进一步完善，包括其他关键特征，如小叶中心纤维化和门脉炎症。
识别不同NASH患者的生物标志物
1.NASH血液生物标志物
非侵入性检测有助于排除不太可能患有晚期肝病的人，而无需活检。直接的纤维化生物标志物可以与FIB-4等简单评分结合使用，但NAFLD仍需要更敏感、更特异和更有效的生物标志物。
1)鉴别高危NASH
脂肪肝活跃且存在中度纤维化（NAS≥4，纤维化分期≥2），提示疾病有可能发展为肝硬化。迄今为止，很少有专门针对这种情况开发的基于血液的生物标志物。
NIS-4是一种复合生物标志物，包含microRNA34A、α2巨球蛋白、糖化血红蛋白（HbA1c）和YKL-40。既往有研究表明，NIS-4在识别脂肪肝活跃且存在中度纤维化这类患者方面效果更好，不过该结果需要进一步验证。此外，有学者建议，将磁共振弹性成像（MRE）与FIB-4生物标志物（MEFIB）联合应用。
2)晚期纤维化鉴别
晚期纤维化（F3-F4）患者的预后会显著恶化。一些生物标志物是纤维化发展过程中的间接衡量指标，如炎症、坏死和细胞死亡，而胶原蛋白成分或纤维生成调节因子是直接标志。
FIB-4结合了三种间接标志物（ALT、AST、血小板）和年龄，而NAFLD纤维化评分包括BMI、白蛋白和空腹血糖受损或2型糖尿病等。这两种系统在排除晚期疾病方面有较高的阴性预测值。
3)待发掘新型标志物
研究人员仍在继续寻找新的生物标志物。目前的热门领域包括：代谢组学分析的应用，主要检测血脂和氨基酸；肝脏转录组分析基因表达模式，用以指导循环蛋白生物标志物的鉴定以及循环蛋白质的测定。此外，新技术可能测定肝脏蛋白酶，这些蛋白酶不会被释放到血液循环系统中。
2.NASH影像学生物标志物
在临床试验中，使用非侵入性影像学评估对识别高危NASH、监测患者进展和识别治疗应答越来越重要。目前仍需要进行长期研究，以评估生物标志物的纵向变化与长期临床结局之间的关系。
3.NAFLD的分期鉴别
虽然肝活检是识别NASH的参考标准，但非侵入性成像对于疾病的分期和量化越来越重要。
常规超声的阴性预测值低，表明漏检的可能性比较大，特别是对于轻度脂肪变性患者来说。CT扫描缺乏特异性和敏感性，并使患者暴露于电离辐射。受控衰减参数提供了NAFLD的有用指标，但事实上MRI衍生的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）已成为金标准，因为其能够量化脂肪含量。MRI-PDFF在研究中广泛用于NAFLD的非侵入性筛查。
纤维化的评估依赖于间接生物标志物，主要是组织硬度。纤维化程度可通过弹性成像进行评估，最常用的是振动控制瞬时弹性成像技术（VCTE）——FibroScan。MRE已被证明比FibroScan更准确地评估进展为晚期纤维化（3期或4期）患者。
通过使用MRE和PDFF，在一次成像过程中结合各种生物标志物可以评估脂肪变性、炎症和纤维化的程度。
不过，对于NASH风险患者的鉴别，其中一个关键挑战是识别2期或以上纤维化的患者，这些患者疾病进展和肝相关死亡率的风险大大增加。使用VCTE或MRE，并根据需要使用FIB-4，可以将NAFLD患者分为低风险纤维化NAFLD和高风险进行性纤维化。
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NASH的多学科生活方式干预
对NASH生活方式干预主要包括减肥和地中海饮食。改善饮食结构、减重5%~10%和适度运动可以改善NASH患者的组织学特征。
由于缺乏对NASH的药物干预，生活方式干预变得更加重要。
1.在减重方面：
超重/肥胖NAFLD患者长期坚持任何健康饮食，可实现5%~10%的体重减轻。非肥胖NAFLD患者，即使在正常的体重指数（BMI）范围内，尤其是近期体重增加或存在腹部肥胖的情况下，也建议减轻体重3%~5%。
2.地中海饮食有益健康。其特点是大量摄入橄榄油、蔬菜、水果和坚果、豆类、全谷物、鱼类和海鲜，少量摄入红肉，尤其是加工肉类，同时减少碳水化合物的摄入（占总热量摄入的40%，标准低脂饮食中碳水热量占比为50%~60%），尤其是糖。
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3.增加酚酸摄入（来自水果和蔬菜、坚果、绿茶和咖啡）与胰岛素抵抗、NAFLD和通过纤维化标志物（FibroTest）测定的纤维化发病率降低独立相关。
4.脂肪类型对肝脏脂肪有影响。当总能量摄入相似时，相比不饱和脂肪，饱和脂肪始终持续增加肝脏脂肪。这一证据支持地中海饮食（脂肪构成更多是不饱和脂肪）的好处。
5.NAFLD患者应当尽量避免摄入超加工食品和饮料。超加工食品指工业加工的方便即食、可口美味的食品，比如汽水、糖果、巧克力、冰淇淋、饼干等，这些食物是添加糖、饱和脂肪的主要来源，能量密集，营养价值低。食用超加工食品会增加心血管疾病、癌症发病率和全因死亡率。此外，减少含糖饮料（例如果汁和添加糖的软饮料）的摄入对于NAFLD的管理非常重要。
6.除了饮食之外，身体活动可以防止肝脏相关死亡率，且显示可以降低肥胖带来的风险。文中建议患者：有氧运动≥3天/周（≥分钟/周中等强度运动），抗阻训练≥2天/周，并减少久坐行为。
已进入3期临床的NASH疗法
大量NASH药物正在研发的不同阶段，目前只有少数进入3期临床研究。尽管目前结果积极，但要取得支持药物获批的结果，可能还需要数年时间。
NASH病理生理学的复杂性为药物治疗提供了多个潜在靶点。
NASH的潜在治疗靶点（图片来源：参考资料[1]）
1.恢复代谢平衡的药物
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是核激素受体超家族的配体激活转录因子，包括以下三个亚型：PPARα、PPARγ和PPARβ/δ。PPAR-α的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态的调节，PPAR-γ的激活可引起胰岛素敏感并增强葡萄糖代谢，而PPAR-β/δ的激活可增强脂肪酸代谢。
泛PPAR激动剂lanifibranor已成功完成了一项为期24周的2b期试验，结果达到了主要终点，即SAF活性评分降低2分或以上而不加重纤维化。该药物还达到了其次要终点，即至少减少一个阶段的纤维化而不加重NASH。该药的3期研究正在进行中。
2.GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂对多个器官和系统有多种作用，包括胰腺、中枢神经系统和肝脏，这类药物目前已用于糖尿病治疗。
GLP1受体激动剂司美格鲁肽已完成一项72周的2期临床试验，结果显示，0.4mg组有56%的NASH缓解而不加重纤维化，安慰剂组为20%。不过该药无法在不影响NASH的情况下达到改善纤维化的次要结果。该药的3期试验正在进行中。
3.作用于肝脏的药物
甲状腺激素受体β（THR-β）通过甲状腺激素的多种代谢作用对肝脏稳态起着至关重要的作用。THR-β激动剂已被证明可以改善脂质代谢。THR-β激动剂resmetirom已完成一项2期试验，并正在进行两项为期52周的3期试验。在为期36周的2期研究中，与基线检查时相比，12周时肝脏脂肪平均减少30%，NASH显著缓解。
法尼醇X受体（FXR）是一种配体激活的转录因子，参与控制胆汁酸（BA）的合成，也是肝脏中许多通路的中心，影响炎症、纤维化、脂质代谢和糖代谢。奥贝胆酸是一种选择性FXR激动剂，目前正在名NASH和纤维化F2-F3患者中进行3期临床试验。在一项为期18个月的中期分析中，该药物达到了至少一个阶段纤维化改善的终点且不加重NASH，但没有达到NASH缓解的终点。
Aramchol是一种肝硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）的部分抑制剂，已在一项包括名NASH患者的2b期试验中进行了研究。在52周时，最高剂量mg的aramchol未达到通过磁共振波谱显示的肝脂肪减少的预定显著性水平。然而，事后分析表明，该药物有可能改善疾病活动度高和肝硬化前期纤维化患者的肝脏组织学。
4.未来6年有望迎来的3期临床试验里程碑
包括aramchol，resmetiron，奥贝胆酸，belapectin，lanifibranor，efruxifermin在内的在研疗法，有望在年底前完成替代组织学终点的试验部分。奥贝胆酸的临床结局验证预计于年9月完成，司美格鲁肽的临床结局验证预计于年5月完成。
已进入2期临床的NASH疗法
目前正在开发的药物依赖于实现两个主要终点，即NASH缓解和纤维化减少。除此之外，可能还有很多有益的指标，包括减少脂毒性脂肪、减轻体重、改善动脉粥样硬化脂质和控制血糖。不过问题是，一种药物是否能够治疗所有这些潜在目标。
目前正在进行2期试验的药物主要针对5类机制：
胰岛素抵抗和脂质代谢。
脂毒性和氧化应激。
炎症和免疫激活。
细胞死亡。
纤维生成和胶原蛋白转换。
大多数NASH药物是口服的，但也有相当数量的注射/输注药物正在开发中，包括激素疗法。
2期研究中有五种药物[efruxifermin（FGF-21），pegbelfirmin（FGF-21），aldafermin（FGF-19），pegozafermin（FGF-21）以及BFKA（FGF-21）]实现了ALT的降低，这证明与NAFLD的组织学改善有关，这些结果与目前正在3期试验中的药物已取得的结果相当。
2期研究中有四种药物[MET-（FXR激动剂），pegozafermin，efruxifermin，VK（THRβ激动剂）]显示MRI-PDFF临床显著降低30%。
2期研究中有两种药物（efruxifermin、aldafermin）研究，显示纤维化有所改善，尽管在aldafermin的情况下，后来的组织病理学并不支持这一点。
对于F3或F4患者，或有F2纤维化快速进展风险或存在显著代谢合并症的患者，最好采用注射和输注药物进行短期诱导治疗。
耐受性更好的口服药物可以用于F1-F3患者的长期治疗或维持治疗。
药物联合治疗可能是未来的趋势，一些患者将从以代谢综合征为靶点的治疗中受益更多，二级药物以抗炎和抗纤维化终点为靶点，而对于其他疾病更为严重的患者，这种情况将发生逆转。现存在的一个挑战是确定哪些患者可能对哪些治疗应答最好。未来可能会有更个体化的药物治疗。
一些联合疗法的2期临床试验正在进行中，为药物之间的协同作用提供了可能。
NASH与癌症密切相关
NASH会增加肝细胞癌（HCC）和其他癌症的风险。大约一半与NASH相关HCC在没有肝硬化的情况下发生，并且往往在癌症晚期才被诊断出来。
心血管疾病长期以来一直是NAFLD患者的主要死亡原因。NAFLD患者的第二大死亡原因是癌症。
HCC在NAFLD患者中更为常见。此外，研究发现，NAFLD患者患结直肠癌、胆管癌以及乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和食道癌的风险增加。
一些药物可以降低患HCC的风险，如二甲双胍，他汀类药物（尤其是亲脂性他汀类药物，如辛伐他汀、阿托伐他汀），以及阿司匹林。
生活方式对于降低疾病风险也很重要。喝咖啡和有规律的身体活动与降低患HCC的风险有关。此外，有研究显示，减肥手术后，任何癌症的调整风险降低了18%，与肥胖相关的癌症风险降低了25%。
结论
NASH的候选药物并不缺乏，但在诊断、分期和监测治疗效果方面还存在困难，这给该领域增加了前所未有的复杂性。开发准确、特异和有意义的影像和血液生物标志物等，能更好地解释药物试验结果和可能的新药许可。与此同时，生活方式干预对于NASH的影响不容忽视。
参考资料
[1]DufourJF,etal.,().CurrenttherapiesandnewdevelopmentsinNASH.Gut.doi:10./gutjnl--
来源：医学新视点