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一、病毒性疾病是人类健康主要杀手之一
1.1人类对病毒的认识由浅及深
早在公元前二到三世纪，中国和印度就有关于天花的记载，中国从公元十世纪宋真宗时期就有人接种人痘以预防天花。而人类真正科学地认识病毒始于年，德国人麦尔在研究烟草花叶病时发现其具有传染性。年，俄国人伊万诺夫斯基重复了麦尔的实验，其进一步发现致病病原并非细菌。年，荷兰细菌学家贝杰林克通过深入研究，首次将引起烟草花叶病的致病因子命名为“病毒”，从而开创了病毒学独立发展的历程。此后，人们相继了发现包括流感病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、马铃薯花叶病毒等在内的上百种病毒，这是病毒研究的病毒发现阶段。此后病毒学研究又相继经历了化学和结构研究阶段、细胞病毒学阶段和分子病毒学阶段。病毒研究对防治人类、动物和植物的疾病做出了重要贡献。
病毒能繁殖、遗传和演化，具备生命最基本的特征。病毒主要由内部遗传物质和蛋白质外壳组成，是一类非细胞生物体。目前学术界对病毒并无统一的定义，其主要包括以下特点：
形态极其微小，几十到几百纳米，必须在电子显微镜下才能观察；
没有细胞结构，主要成分仅核酸和蛋白质两种；
一般来说，每一种病毒仅有一种核酸，DNA或RNA；
只能利用宿主活细胞内现成代谢系统合成自身的核酸和蛋白质；
以核酸和蛋白质等元件的装配实现大量繁殖；
离体条件下，能以无生命的生物大分子状态存在，并长期保持其侵染活力；
对一般抗生素不敏感，但对干扰素敏感；
有些病毒的核酸能整合到宿主基因组中，并诱发潜伏性感染。
病毒的基本结构为核衣壳，由核心和衣壳组成。核心物质为核酸，是病毒的遗传物质，通常为DNA或RNA。衣壳是围在核酸外面的蛋白质外壳，具有抗原性，能够保护核酸和介导病毒与宿主细胞的结合。除基本结构之外，有些病毒核衣壳外还有一层脂蛋白双层膜结构，是病毒以出芽方式释放，穿过宿主细胞膜或核膜时获得的，称为包膜。在包膜表面有病毒编码的糖蛋白，镶嵌成钉状突起，称为刺突。包膜和刺突同样具有一定的抗原性。
目前已知的病毒有多种，分类方法多种多样。按照宿主类型可分为动物病毒、植物病毒、噬菌体等；按照遗传物质可分为DNA病毒、RNA病毒、蛋白质病毒（朊病毒）等；按照病毒结构又可分为真病毒和亚病毒（类病毒、拟病毒、朊病毒）。根据国际病毒分类委员会（ICTV）规定，病毒分类系统包括目（order）、科（family）、亚科（subfamily）、属（genus）、种（species）分类阶元。
1.2病毒性疾病广泛流行
常见的人类病毒感染性疾病包括：流感、艾滋病、呼吸道病毒感染、病毒性肝炎、疱疹、流行性乙型脑炎、水痘、麻疹、风疹、狂犬病、埃博拉出血热等。
1.2.1流感：季节性流行特征明显，接种疫苗是最有效预防手段
流行性感冒（流感）是流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。流感病毒属于正粘病毒科，为单股、负链、分节段RNA病毒，根据核蛋白和基质蛋白的不同，分为甲、乙、丙、丁四型。甲型流感病毒根据血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的不同，又可以分为不同的亚型，目前发现的HA和NA分别有18个（H1-18）和11个（N1-11）亚型。感染人的主要是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亚型以及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系。流感起病急，虽然大多为自限性，但部分患者因出现肺炎等并发症或基础疾病加重发展成重症病例，少数危重症病例病情进展快，可因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性坏死性脑病或多器官功能不全等并发症而死亡。
流感具有明显的季节性流行特点。甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行，每年10月我国各地陆续进入流感冬春季流行季节。其中甲型流感病毒由于宿主众多及其结构特点，常发生变异，在人群免疫压力下，每隔2-3年就会出现重要的抗原变异株，导致人群普遍易感，引起季节性大流行。每年流感季节性流行在全球可导致万-万重症病例，29万至65万人死亡。
接种流感疫苗是预防流感最有效的手段。除个别地区外，流感疫苗在我国大多数地区属于第二类疫苗，实行自愿、自费接种。目前，我国国内批准上市的流感疫苗包括三价灭活流感疫苗(IIV3)和四价灭活流感疫苗（IIV4），其中四价流感疫苗仅有华兰生物和金迪克生物两家获批，年合计批签发量约万瓶，其中华兰生物占比86%。年华兰生物四价流感疫苗收入在10亿元左右。临床上常用的抗流感病毒药物包括神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦）、血凝素抑制剂（阿比多尔）和M2离子通道阻滞剂（金刚烷胺、金刚乙胺）三类。
1.2.2艾滋病：性接触成主要传染方式，全球患病人数超万
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（AIDS），其病原体为人类免疫缺陷病毒（HIV），亦称艾滋病病毒。HIV属于病毒科慢病毒属中的人类慢病毒组，为直径nm~nm的球形颗粒，由核心和包膜两部分组成。核心由衣壳蛋白组成，衣壳内包含两条完全一样的病毒单股正链RNA、核壳蛋白和病毒复制所必需的酶类。HIV与一般的RNA病毒不同，它属于逆转录病毒，进入宿主细胞后，RNA经逆转录酶合成双链DNA，整合到宿主DNA上形成终生感染。HIV主要侵犯人体的免疫系统，包括CD4+T淋巴细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞等，主要表现为CD4+T淋巴细胞数量不断减少，最终导致人体细胞免疫功能缺陷，引起各种机会性感染和肿瘤的发生。从初始感染HIV到终末期主要分为急性期、无症状期、艾滋病期，无症状期一般可持续6-8年。
年底全球现存活HIV/AIDS患者万例，当年新增HIV感染者万例。自年首例艾滋病人发现至今，患者人数增长迅速。根据UNAIDS数据，年我国现存活HIV感染患者75.86万例，当年新增13.45万例。HIV感染途径主要有性接触、血液及血制品、母婴传播三种，年新增感染病例中95%是通过性途径感染。根据中国疾控中心报告病例，年我国新增报告艾滋病发病人数7.26万人，同比增长10.42%，近年来报告发病数维持10%左右增速。
艾滋病已经成为一种可以治疗但目前尚难以治愈的慢性疾病，其主流治疗方式为高效联合抗反转录病毒治疗（HAART），俗称“鸡尾酒疗法”，年全球有万患者正在接受这种疗法。目前全球共有6大类30多种抗艾滋病药物（包括复合制剂），分别为核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、整合酶抑制剂（INSTIs）、膜融合抑制剂（FIs）及CCR5抑制剂。国内的抗反转录病毒治疗药物有NRTIs、NNRTIs、PIs、INSTIs，以及FIs5大类。目前尚无有效的HIV疫苗出现，原因包括：1）HIV为逆转录病毒，而逆转录酶缺乏校正修复功能，因此HIV的变异频率比较高；2）HIV几乎只能感染人类，缺乏良好的动物模型；3）HIV病毒长期潜伏在宿主细胞中。
1.2.3病毒性肝炎：呈全球化流行趋势，乙肝和丙肝患病人数众多
病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。目前已经被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒，分别简称HAV、HBV、HCV、HDV、HEV，除乙型肝炎为DNA病毒外，其余均为RNA病毒。其中，以乙肝和丙肝感染人数众多，治疗难度较大。
乙肝：我国HBV感染者超万人，年新发超万人
HBV属嗜肝DNA病毒科，是有包膜的DNA病毒，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV至少有9种基因型（A型至I型）和1种未定基因型（J型），我国以B型和C型为主，HBV分型有助于预测干扰素疗效。HBV通过肝细胞膜上钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（NTCP）作为受体进入肝细胞。HBV不直接杀死肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制。
HBV呈全球性流行，但不同地区HBV感染流行强度差异大。HBV经母婴、血液和性接触传播。据WHO报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，其中非洲和西太平洋地区占比68%。全球每年约88.6万人死于HBV感染相关疾病，其中肝硬化占30%，原发性肝细胞癌（HCC）占45%。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV所致分别占比77%和84%。根据《慢性乙型肝炎防治指南（年版）》，目前我国一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率为5%-6%，慢性HBV感染者约万例，其中慢性乙肝患者万~0万例。年我国新发乙肝感染病例仍高达万人。
接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿、15周岁以下未免疫人群和高危人群。慢性乙肝的抗病毒治疗药物主要为核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素-α治疗。
丙肝：长期以来被忽略的隐形杀手，国内感染人数达0万
HCV属于黄病毒科肝炎病毒属，其基因组为单股正链RNA，由约个核苷酸组成。HCV基因易变异，目前可至少分为6个基因型及多个亚型。HCV基因1b和2a型在我国较为常见，其中1b型占比约56.8%。
我国HCV感染者约0万例。HCV主要经由血液传播。急性HCV感染中最高45%可在12周以内自愈，急性丙肝慢性化率为55%~85%。肝硬化和HCC是慢性丙肝患者的主要死因。据WHO估计，年全球有7万人有慢性HCV感染，39.9万人死于HCV感染引起的肝硬化和原发性肝细胞癌。我国一般人群HCV感染者约万，如加上高危人群和高发地区的HCV感染者，共计约0万例。根据中国疾控中心数据，年我国HCV感染新发病例约24万人，仍保持低速增长。
目前尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。慢性HCV感染者的直接抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物（DAAs）的泛基因型时代。HCV基因组含有一个开放阅读框，编码10余种结构和非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS5A和NS5B），NS3、NS4A、NS5A和NS5B是目前DAAs的主要靶点。优先推荐无干扰素的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答（SVR）。
1.2.4疱疹病毒感染：人类最常感染的病毒种类之一疱疹病毒（HV）是一组有包膜的双链DNA病毒，已发现有8种可引起人类感染，根据生物学和基因的特性，可分为3个亚型，α、β、γ。α型疱疹病毒包括单纯疱疹病毒（HSV-1、HSV-2）和水痘带状疱疹病毒（VZV）。HSV感染是人类最常见的疾病，60%~95%的人一生中至少会感染一次。HSV-1感染部位通常在口腔或口周，而HSV-2常引起生殖器感染，VZV是导致水痘和带状疱疹的原因；β型疱疹病毒包括巨细胞病毒（CMV）、人类疱疹6型和7型（HHV6、HHV7）。CMV在免疫功能不全或低下或者中感染概率高，文献报道CMV在肝移植术后感染类达50%以上；γ型疱疹病毒包括EB病毒和卡波西肉瘤伴随的疱疹病毒。EB病毒感染口腔上皮细胞并大量增殖，与鼻咽癌、儿童淋巴瘤的发生密切相关。
目前抗疱疹病毒药物主要有无环鸟苷类似物、无环核苷类似物和焦磷酸盐类似物三大类，目标靶点均是DNA聚合酶。其中，无环鸟苷类似物和无环核苷类似物均属于核苷类似物抗病毒药物。目前国内已有水痘减毒活疫苗、重组带状疱疹疫苗上市。
二、抗病毒药物靶点众多，HIV及肝炎市场占据主导
2.1抗病毒药物靶点众多，核苷类似物是最大类别
核苷（酸）类似物（NAs）是最主要的抗病毒药物类别，靶点是病毒聚合酶。NAs可以特异性与病毒聚合酶结合，与天然核苷（酸）底物竞争聚合酶结合位点，从而抑制病毒聚合酶活性，阻止病毒DNA或RNA复制。需要注意的是1）NAs针对的是病毒的聚合酶，因此只对自带聚合酶的病毒有效果；2）长期用药会导致病毒聚合酶发生突变，产生耐药性；3）NAs只抑制病毒聚合酶，并不能破坏已有的病毒DNA，因此一旦停药病情易复发。例外情况是HCV，其基因组为单股正链RNA，在细胞中容易被分解，因此一旦RNA复制被阻止，丙肝就有望被治愈，这也是丙肝治愈率高的原因。
除核苷（酸）类似物外，主要抗病毒药物类别还包括非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、焦磷酸盐类似物、神经氨酸酶抑制剂、血凝素酶抑制剂、M2离子通道阻滞剂以及干扰素等。
2.2抗HIV药物成全球市场增长中坚力量，国内市场以乙肝适应症为主
年全球抗病毒药物市场规模达亿美元。根据GrandViewResearch数据，年全球抗病毒药物市场约亿，年至今的CAGR为8.23%。年之前全球抗病毒药物市场在丙肝领域的推动下保持快速增长，年后增速有所缓和，目前抗HIV药物已经成为保持抗病毒药物整体市场的中坚力量。
年全球Top15抗病毒药物被HIV和丙肝药物垄断。根据新浪医药新闻整理的数据，年全球Top15抗病毒药物合计市场规模亿美元，同比增长3.85%，基本被HIV和丙肝药物垄断。
国内抗病毒药物市场约亿元，抗肝炎病毒药占比近半。根据我们的统计，医院抗病毒药物市场规模约42.63亿元，同比下滑1.24%，对应实际市场规模在亿元左右。从治疗领域来看，抗肝炎病毒药物接近50%，抗HIV药物占比14.3%，与国外相比仍有较大发展空间，干扰素作为广谱抗病毒药物占比14%。
国内抗病毒药物以乙肝适应症为主，恩替卡韦一枝独秀。国内抗病毒药物用药结构与全球迥然不同，大量全球重磅抗病毒药物在我国上市较晚，且我国以乙肝市场为主导，其中恩替卡韦以18.25亿元的销售额高居第一。医院抗病毒药物Top15中暂时没有抗丙肝病毒药物，我们认为一方面是因为国内乙肝患者人数远高于丙肝，另一方面则是近2-3年上市的丙肝新药仍处在放量初期。
三、主要适应症抗病毒药物分析
3.1乙肝：恩替卡韦稳坐头把交椅，替诺福韦初露锋芒值得