失智不是一种单一的疾病，是一系列症状的总称，包括记忆力、思维、行为和日常活动能力的退化。虽然常见的原因是阿尔茨海默病(AD)，但其实多种失智症可以共存，成为“混合性失智症”。失智症大多始于65岁以上的人，约6%的老年人患有失智症。失智是所有与年龄相关的疾病中最严重的疾病之一。
9月14日冲绳科学技术大学在《PNAS》发表一篇标题为“Whole-bloodmetabolomicsofdementiapatientsrevealclassesofdisease-linkedmetabolites”的研究论文。该研究采用非靶向液相色谱-质谱法(LC-MS)对失智患者全血中的小分子标志物进行定量分析，发现失智患者体内33种代谢物水平差异显著，该研究结果有助于将来对失智的诊断和治疗。
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样品收集
为鉴定失智相关血液代谢物，对失智症患者与健康老年人(HE)和健康青年(HY)的血液样本进行定量比较。这些样品医院的失智住院患者(年龄75~88岁)，以及冲绳恩那村诊所的HE(67岁至80岁)和HY(28岁至34岁)志愿者(图1)。24名受试者包括8名失智患者、8名HE受试者和8名HY受试者。
结果与分析
33种与失智症相关的血液代谢物包括五个亚类
在所有采集的全血样本中，种代谢物被非靶向LC-MS鉴定和定量。他们由14个亚组组成。51个化合物，包括5个富含红细胞的亚类(核苷酸、维生素和辅酶、核苷/糖衍生物、糖磷酸盐和抗氧化剂)。其中33种代谢物在失智患者和HE患者之间有显著差异(图1和表1)。三磷酸腺苷(ATP)、谷胱甘肽二硫化物(GSSG)、谷氨酰胺、苯丙氨酸和甜菜碱这五种物质的亲和力很强（H）。其他五种化合物，甘油磷胆碱、内皮素、蛋氨酸、色氨酸和酪氨酸，具有高到中等丰度(H-M)。另外三种化合物在健康受试者中的丰度差异很大(从高到低；H-L)：咖啡因、二甲基黄嘌呤和三甲基色氨酸。其余20个化合物为中低丰度(M-L、M,L)(表1)。33种化合物中有12种是富含红细胞的。一个特征是，9种与失智症相关的化合物含有三甲基铵基(表1)。
根据各组峰值丰度的中位数计算峰值比率(表1)。7种化合物(A组)在失智症中的峰值比值1.0，其余26种在失智症中比值1.0。下降幅度最大的四种化合物与咖啡因有关：二甲基黄嘌呤、三甲基酪氨酸、咖啡因和三甲基色氨酸。奇怪的是，全是芳香烃。
为了量化种代谢物的个体变异性，作者计算了24名受试者所有实验群体的变异系数(CV)。在33种与失智相关的化合物中，具有重要功能的ATP、GSSG和NADP+的变异系数相对较低，而三甲基色氨酸、三甲基酪氨酸、三甲基苯丙氨酸和咖啡因的变异系数较高。
增加的A类化合物可能是有毒的
与HE相比，失智症患者中的7种A组化合物被识别出来(图1A)。它们由吲哚基硫酸酯、喹啉酸、腺苷、二甲基鸟苷、N6-乙酰赖氨酸、伪尿嘧啶和犬尿氨酸组成。这七种代谢物中有两种已被报道为AD相关标记物。据报道，其中一些是有毒的，这表明它们可能对大脑有抑制作用。
26种剩余化合物的分组
在失智症患者中，26种剩余化合物减少(图1)。它们由四个亚群(B-E)组成，具有明显的特征。B类化合物包括硫组氨酸甲基内盐（ET）和其他五种三甲基铵化合物。除了ET，其他都是以前没有报道的失智症标志物。ET是一种抗氧化剂，是三甲基组氨酸的硫脲衍生物。另外两种与ET相关但含量较低的化合物S-甲基-ET和三甲基-组氨酸在失智症患者血液中的含量也显著下降。
失智患者的C组化合物也减少，包括ATP、NADP+(氧化还原辅酶)、GSSG(氧化还原化合物)、泛酸(维生素B5)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM；甲基供体)和葡萄糖酸盐(锌载体)。它们与能量、氧化还原反应、甲基化和金属离子有关。C组化合物都富含红细胞，其中四个之前没有被报道为失智症标志物，其中两个(SAM和GSSG)之前被证明与AD相关。
三甲基色氨酸、三甲基苯丙氨酸、甘油磷胆碱、十二酰肉碱和三甲基酪氨酸，均含有三甲基铵离子。三甲基色氨酸和三甲基酪氨酸的减少程度非常显著。这些减少可能是由于不稳定或合成减少，或者是由于失智患者输入减少所致。在9种含有三甲基铵部分的化合物中，6种含有ET的化合物富集在红细胞中，被归类为B类化合物。
12种D组代谢物在血浆中富集(表1)，其中7种先前被报道为失智或AD标记物。它们包括标准氨基酸，谷氨酰胺，苯丙氨酸，酪氨酸，组氨酸，蛋氨酸，色氨酸(正常氨基酸)，嘧啶核苷，尿苷，有机酸，2-羟丁酸(脂质降解产物)和酮(异)亮氨酸(酮酸)。咖啡因是已知的失智症标志物，二甲基黄嘌呤是咖啡因的代谢物。这些在失智症中有很大的相关性，与其他代谢产物高度相关并与之分离，因此被命名为E组。
9种三甲基铵化合物在失智者中减少
在9种三甲基化化合物中，有6种富含红细胞。其中三个(甜菜碱、甘油磷胆碱和十二酰肉碱)存在于血浆中，并在人体内合成，而另外六个含有芳香部分的化合物来自食物。最引人注目的是，这九种化合物中有六种在健康受试者的血浆和红细胞中高度丰富，并且高度相关，因此它们可能高度协调。所以，失智患者血液中这些两亲性化合物(兼具亲水性和亲脂性，并构成脂质多态性的基础)的急剧下降可能强烈影响神经系统的物理化学性质。
七种代谢物在失智者中增加
有趣的是，A组的七种代谢物，包括三种核苷和四种氨基酸衍生物，在失智症中增加(图1A)。没有一种是高度丰富的，也没有一种是富含红细胞的，它们的失智增加发生在血浆中。吲哚硫酸盐、犬尿氨酸和喹啉酸参与色氨酸新陈代谢，并可能作为大脑中的兴奋性毒素，而N6-乙酰赖氨酸与组蛋白和非组氨酸基调蛋白修饰有关。假尿苷、腺苷和二甲基鸟苷是尿中RNA的降解产物。失智者的这些代谢物中，有些曾被报道对中枢神经系统(CNS)有毒性，可能会导致大脑损伤。
PCA将失智症患者与非失智症患者区分开来
为了区分失智症和HE受试者，作者应用PCA，对16名受试者的33种失智相关代谢物的丰度数据计算了PC(PC1，PC2)值。失智者和HE受试者被清楚地分开(图2A)。然后，作者试图用更少的代谢物来达到同样的分辨率，发现6种代谢物(二甲基鸟苷、假尿苷、NADP+、三甲基组氨酸、ET和甲基-ET)仍然能够几乎完美地区分失智症和非失智症受试者(图2B)。
分析证实了5个代谢物组相关性
作者搜索了33种失智相关代谢物的关联，发现7个A组标记物中有5个在亚组内相关(喹啉酸、二甲基鸟苷、假尿苷、吲哚硫酸盐和犬尿氨酸)。这种显著的相关性强烈支持它们归入A组，而反对B至E组(图3，绿色)。
不仅A族化合物与B族化合物之间存在负相关关系，A族化合物与C族化合物之间也存在负相关关系。B组和C组的代谢物在组内是相关的。B组代谢物在结构上是相关的，因为它们通常含有三甲基铵基团，这表明它们是抗氧化的。C组代谢物在结构上不相关，但其中三种(NADP+，GSSG和ATP)与氧化还原和能量代谢高度相关，并在红细胞中富集。这些不同的代谢物可能相互配合，直接或间接地支持它们的代谢物途径。E组的两种代谢物咖啡因和二甲基黄嘌呤高度相关，后者是咖啡因的前体。有关于咖啡因的报道表明这些嘌呤对缓解失智症有好处。
失智和HE受试者的热图比较
作者利用8名失智症患者和8名HE受试者的33种失智化合物的丰度数据，构建了一张热图(图4)。在失智症患者中，A组的7个组份由于丰度增加而以红方块为主，而HE组由于丰度降低多表现为蓝方块，在剩下的26种化合物中，失智症受试者蓝方块数量减少，而HE受试红方块数量增加，高于平均水平。值得注意的是，七种A族化合物在失智患者中几乎均匀增加，而在HE和HY中也是如此。
总结
作者测量了全血中种不同代谢物的水平，发现33种代谢物，可分为5个不同的亚组，与失智症相关。其中7种化合物在失智症患者体内的含量增加，而26种化合物的含量则有所下降，这些化合物中有20种（包括9种在红细胞中富集的化合物）以前被认为与失智症无关。本研究的一个主要结论是，血浆富集型失智因子(A组化合物)本身或其降解产物可能对中枢神经系统功能产生负面毒性影响。其他B-E组代谢物可能对中枢神经系统有利，因为失智患者的B-E代谢物含量均下降。富含红细胞的B组代谢产物都含有三甲基铵离子，可能通过抗氧化和其他未知的活性来保护中枢神经系统。C族化合物也富含红细胞，具有与能量、氧化还原等有关的细胞功能，可能对维持中枢神经系统的大脑功能很重要。C组的两个化合物，SAM和GSSG，已被报道为AD和失智相关的标志物。D组包含12种血浆化合物，其中一半已被报道为AD相关标志物。因此，作者推测这7个A族化合物的增强可能会导致严重失智，如AD。如果B到E组代谢物供应充足，则很可能不会导致失智。
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