撰文
亦
#癌症#
80%肺癌是非小细胞肺癌（Non-smallcelllungcancer,NSCLC），它进一步分为肺腺癌（lungadenocarcinomas,LUADs）和肺鳞状细胞癌（lungsquamouscellcarcinomas,LUSCs），后者占比20-30%，致死率极高。近年来，癌症治疗领域有了很多突破，如程序死亡因子及其配体（PD-1/PD-L1）抑制剂的出现，就极大改善了NSCLC病人的境况，显著降低了早期病人的复发风险，对于局部进展不可切除的疾病，也能够帮助减少远端转移，实现更好预后。
不幸的是，大多数LUSC病人在诊断时就已处于高进展阶段，即使使用PD-(L)1抑制剂，中位总体生存率（OS）也只有17.1个月。PD-L1的表达虽可以作为疗法的受益指征，但它却不是一个完美的生物标志物。相比之下，LUADs中普遍存在的驱动突变预测性更强，然而它们在LUSCs中几乎没有，而针对LUSCs中普遍存在异常的靶向疗法在临床试验中都非常低效。肿瘤复杂的基因组学、对于致癌途径机制的有限理解和代表性小鼠模型的欠缺，使得LUSCs药物的开发成为长久以来的挑战，其特异性疗法一直缺乏，高进展阶段的病人选择非常少。
现阶段针对LUSCs的疗法主要聚焦在表观和代谢上，这些新型疗法可与免疫检查点抑制剂一起协同发挥作用。年10月20日，来自纽约大学格罗斯曼医学院的KwokKinWong在CancerCell上发表了观点文章，概述LUSCs研究进展，总结过去药物尝试上的经验教训，展望未来疗法方向。
鳞状细胞肺癌病因和生物学起源
生物学上，相较于LUADs，LUSCs与起源于其他食管、头颈等部位的鳞状细胞癌（SCCs）更相似，分子特征体现为高遗传变异和染色体不稳定性。LUSCs起源于基底样干细胞（basal-likestemcells,BSCs），2型肺泡细胞（AT2）和棒状细胞，之后在转录因子SOX2和NKX2-1，以及致癌基因的共同作用下分化，产生肿瘤可塑性和药物抗性。
LUSC治疗靶点：过去
重复发生的分子事件是LUSC中关键的致癌因素，可被作为潜在的药物靶点。但由于LUSC中极高的突变负荷（8.1/Mb），我们很难区分旁观基因和突变基因。这种情况下，针对受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases,RTKs），信号转导，细胞周期检查点等的药物被使用。
首先是激酶抑制剂。阿法替尼是目前唯一批准用于LUSCs的单药，耐昔妥珠单抗与化疗联用是少数被批准的靶向疗法之一。然而基于EGFR的方法毒性高，基于ERBB的疗法效果也不显著。另一个RTK是FGFR，但其抑制剂宁达尼布和多韦替尼效果甚微。DDR2突变致癌水平可能很低，目前还没有相关靶向药物被批准或是用于临床试验。以上RTK抑制剂的例子都说明选择特异性的生物标志物十分重要，需要鉴定出真正的致癌驱动基因。
第二大类药物靶向信号转导。RTK信号普遍调控RAS-RAF-MEK和PI3K蛋白激酶途径，但相关研究均没有取得很好的效果。RAS突变对于LUSC肿瘤生长作用未知，病人不一定能从相关靶向突变疗法中获益，MEK抑制剂司美替尼与化疗联合疗法在三期临床试验中失败，抑制PI3K信号中PIK3CA的突变在临床试验中结果呈阴性，并且毒性很大。以上说明两点：信号转导途径相互串联（Crosstalk）非常普遍，存在级联效应，仅仅靶向其中一个是不够的；信号转导抑制剂损伤正常细胞生物学过程，往往带来极大毒性。
第三类药物靶向细胞周期。细胞周期位于致癌信号途径的下游，是很具有吸引力的治疗靶点。CDKN2A的失活或RB1的缺失都会导致细胞周期失去控制，据此开发的CDK4/6抑制剂在LUSC中收效甚微，即使病人表达对应分子标记物（CDKN2A失活突变或CDK4,CCND1/2/3扩增），总体响应也非常低（只有6%）。蛋白组学研究表明这一途径非常复杂，我们需要进一步了解以确定正确的靶点和生物标志物。
LUSC治疗靶点：现在
除基因组外，影响鳞状分化和肿瘤存活的因素还有表观组和代谢组。表观疗法通过影响转录编程来调控致癌基因及相关途径，造成代谢上的紊乱，这一点可以被用于药物开发。
LUSCs中，全局DNA低甲基化使致癌基因转录激活，基因座特异性高甲基化沉默肿瘤抑制基因，从而增加肿瘤异质性和可塑性。过去的表观疗法一般是抑制DNA甲基转移酶（DNMT1）或组蛋白脱乙酰酶（HDAC），但因其高毒性低效应而表现不佳。如今二代药物则基于生物标志物选择群体，与其他疗法协同作用以应对肿瘤抗性。转录因子SOX2的染色质调节因子LSD1和EZH2是很有潜力的药物靶点。抑制LSD1减少致癌潜力，促进细胞分化，EZH2的升高与鳞状转化相关，二者的抑制剂目前均处于临床试验中。其他的调控子如KMT2D，NSD3也具备药物发展前景，前者在22%的LUSCs存在突变，其缺失导致抑癌功能丧失和代谢缺陷，后者的抑制剂阻碍了肿瘤生长。疗法的选择压力会导致鳞状转化，LSD1和EZH2抑制剂处理使前列腺肿瘤对雄激素抑制疗法再次敏感，提示表观疗法有助于解决鳞状转化肺癌的靶向疗法抗性。
细胞代谢失调是癌症一大特征，LUSCs高表达GLUT1葡萄糖转运子，依赖糖酵解。KEAP1-NRF2途径是氧化应激响应重要的调控子，正常情况下KEAP1泛素化NRF2使其降解，而在压力条件下KEAP1活性降低，NRF2相关基因转录，抵御活性氧（ROS），调节免疫应答。KEAP1在LUADs中呈现功能缺失性突变，NFE2L2在LUSCs中呈现功能获得性突变，二者互斥且均导致NRF2信号持续表达，这对于进展期病人非常不利，会导致药物解毒，抗药性的产生。更深远的影响是代谢重编程，谷氨酰胺在三羧酸循环中的可用性降低，形成代谢瓶颈。不同突变的LUAD小鼠的代谢环境明显不同，找到正确的生物标志物对于靶向代谢异常非常重要。另外，由于谷氨酰胺为CD8+T细胞激活所必需，评估PD-(L)1抑制剂对于谷氨酰胺酶响应的影响非常重要。
LUSC治疗靶点：未来
鉴定稳健的生物标志物对于发展有效的LUSCs疗法非常必要。提倡病人进行NGS，使用多基因的组合评估用于指导疗法。免疫疗法中，需要除PD-L1和肿瘤突变负荷外，对于肿瘤免疫微环境（TIME）全面评估的生物标志物。此外，更精细的亚分类也有助于提升疗法成功率。
基于肿瘤生物学的联合疗法也能提升治疗的有效性。目前大多数都是和免疫检查点抑制剂结合，这就需要对于TIME塑造的分子机制有全面了解。如表观疗法和化疗、靶向疗法、免疫疗法的结合，需要更多的研究来了解其中的风险和挑战，以及适当的生物标志物选择。
综上所述，LUSCs与其他部位的SCCs有许多共同点，其药物研究将对其他鳞癌的治疗产生深远影响。尽管迄今为止，LUSCs的药物探索还未取得良好成效，但结合表观遗传和代谢的新方法是很有希望的。此外，LUSC基因组复杂性可能对免疫疗法是有利的，尤其当和生物标志物导向的靶向治疗相结合时。
原文链接：